Nieuws

Update PTC Therapeutics over hun huntingtine-verlagende PIVOT-HD studie

Op 21 juni 2023 bracht PTC Therapeutics gegevens naar buiten over hun PIVOT-HD studie; PTC testte huntingtine-verlaging als een benadering om de ziekte van Huntington te behandelen. Welke gegevens presenteerde PTC, wat betekent dit en wat zijn hun volgende stappen?

Een samenvatting

PTC Therapeutics ontwikkelde een middel, PTC-518 geheten, dat via de mond kan worden ingenomen en erop gericht is om de hoeveelheid van het gemuteerde (èn tevens het gezonde) huntingtine-eiwit te verminderen. Het zou in eerste instantie gaan om een studie van ruwweg drie maanden met ongeveer 160 deelnemers op locaties in de VS, Canada, Europa en Australië. Deelnemers zouden PTC-518 via de mond in een dosis van 5 of 10 mg innemen of een nepmiddel (placebo). De studie was ontworpen voor mensen met zeer vroege tekenen van de ziekte van Huntington. Echter, halverwege de studie besloot PTC de studie uit te breiden met mensen die al meetbare bewegingssymptomen vertoonden en al vroeg problemen hadden met het uitvoeren van dagelijkse taken. Ook verlengde PTC de studieperiode van drie naar twaalf maanden.

Op 23 juni 2023 deelde PTC data over de eerste drie maanden van de PIVOT-HD studie waaruit blijkt dat het middel PTC-518 huntingtine-niveaus verlaagt. Ook blijkt deze verlaging dosis-afhankelijk te zijn. PTC Therapeutics toonde aan dat PTC-518 het ruggenmergvocht rondom de hersenen bereikt. Ook lijkt het middel goed te worden verdragen.

Wat wordt de volgende stap?

De huidige studie die met slechts  22 mensen uitgevoerd werd, is erg klein. Of de bevindingen in een studie met een groter cohort zullen veranderen, valt nog te bezien. Onbekend is ook of de waargenomen huntingtine-verlaging zal leiden tot een stopzetting of een vertraging van de symptomen bij mensen met de ZvH. PTC zal de gepresenteerde gegevens gebruiken om bij de FDA te pleiten voor het hervatten van de inschrijving van deelnemers op de Amerikaanse locaties waar deze studie eerder werd gepauzeerd. PTC zal ook de inschrijving op Europese sites

De ziekte  van Huntington behandelen door huntingtine-verlaging - een uitgebreide verslaglegging

De ziekte van Huntington veroorzaakt een verlengd huntingtine-gen dat leidt tot de vorming van een extra lang eiwit; hiervan wordt gedacht dat het hersencellen beschadigt. Tientallen farmaceutische en biotechbedrijven, waaronder PTC, werken aan therapieën die proberen de hoeveelheid van dat verlengde, defecte huntingtine-eiwit te verminderen, een aanpak die bekend staat als huntingtine-verlaging. De benaderingen van dergelijke bedrijven zijn vaak wel heel verschillend.

Kan je het huntingtine-gen bereiken door het slikken van een pil?

De meeste in ontwikkeling zijnde huntingtine-verlagende middelen zijn gericht op een genetische boodschapper, een 'tussenpersoon' tussen het gen en het eiwit; deze genetische boodschapper staat bekend onder de naam RNA. Het middel van PTC Therateutics, PTC-518, voert een ingewikkelde knip-en-plak actie uit, zodat de 'tussenpersoon' nu een stopteken vasthoudt. De machinerie van de cel ziet het stopteken en besluit niet verder te gaan met het maken van het eiwit.

Een dergelijk middel staat bekend als een zogeheten 'splicemodulator' en heeft het grote voordeel dat het via de mond kan worden toegediend. Gebaseerd op studies met dieren weten we dat wanneer PTC-518 oraal ingenomen wordt het middel vele delen van de hersenen en het lichaam kan bereiken; hiervoor is geen invasieve procedure zoals een ruggenprik of een hersenoperatie nodig. PTC-518 richt zich zowel op de verlengde als op de normale vorm van het huntingtine-eiwit zodat beide hoeveelheden na behandeling met dit middel verlaagd zijn.

De kern van de PIVOT-HD studie

HDBuzz rapporteerde al eerder over het lopende onderzoek naar de werking van PTC-518 ([start](https://en.hdbuzz.net/317) en [updates](https://en.hdbuzz.net/336)). Het zou gaan om een studie van ruwweg drie maanden met ongeveer 160 deelnemers op locaties in de VS, Canada, Europa en Australië. Deelnemers zouden PTC-518 via de mond in een dosis van 5 of 10 mg of een nepmiddel (placebo) innemen. Tijdens bezoeken aan de diverse studielocaties zouden veiligheid, mogelijke bijwerkingen en huntingtine-spiegels in het bloed onderzocht worden. Ook zouden beweging, stemming en denkvermogen getest worden. Na voltooiing van het onderzoek zouden de deelnemers zich in kunnen schrijven voor een 'open-label extension'-studie, waarbij iedereen PTC-518 ontvangt en periodiek studielocaties blijft bezoeken.

Uniek aan deze studie is dat het was ontworpen voor mensen met zeer vroege tekenen van de ziekte van Huntington, mogelijk al voorafgaand aan het moment dat bewegingssymptomen of grote veranderingen in dagelijkse vaardigheden zichtbaar waren. Echter, halverwege de studie kondigde PTC een paar veranderingen aan. Ze besloten de studie uit te breiden met mensen die al meetbare bewegingssymptomen vertoonden en al vroeg te maken kregen met problemen bij het uitvoeren van dagelijkse taken; deze fase staat bekend als 'manifest ZvH'. Bovendien verlengde PTC de studieperiode van drie naar twaalf maanden. Hierdoor ontstond vertraging bij het verkrijgen van goedkeuring van de Amerikaanse Federal Drug Administration (de FDA) om  de studie voort te zetten en werd de werving voor de studie in de Verenigde Staten gepauzeerd; elders werd de werving wel volgens planning voortgezet (lees hierover ook https://en.hdbuzz.net/336).

Data gedeeld vanuit de PIVOT-HD studie toont aan dat PTC-518 huntingtine-niveaus verlaagt

Op 21 juni jl. gaf PTC een update over de eerste drie maanden van de PIVOT-HD studie. Een van de belangrijkste bevindingen in dit stadium van de studie was dat huntingtine-spiegels bij mensen die PTC-518 kregen, waren verlaagd, en dat de groep die een hogere dosis van het middel ontving, een grotere verlaging van huntingtine-spiegels liet zien. Dit is positief nieuws omdat het suggereert dat het effect op huntingtine-niveaus dosisafhankelijk is, d.w.z. hoe meer van het middel je inneemt, des te groter is het effect.

In bloedmonsters van de deelnemers werd zowel het niveau van de ‘genetische boodschap’ als van het huntingtine-eiwitmolecuul gemeten. Er was een goede overeenstemming tussen deze twee maten. Dit was ook wat je zou verwachten op basis van hoe het medicijn werkt, namelijk gericht op de genetische boodschap; ook dit was wederom een bemoedigende bevinding.

PTC-518 kan vanuit het bloed het centrale zenuwstelsel bereiken

Een veel voorkomende zorg bij middelen die via de mond worden ingenomen en zijn ontworpen om hersenaandoeningen te behandelen, is dat het voor deze middelen erg moeilijk kan zijn om vanuit de bloedbaan het centrale zenuwstelsel te bereiken.

PTC Therapeutics presenteerde gegevens van PTC-518-niveaus in de bloedbaan en het ruggenmergvocht die aantoonden dat PTC-518 inderdaad het ruggenmergvocht bereikt dat de hersenen omringt. Goed nieuws is ook dat de balans van PTC-518-niveaus in het bloed en het ruggenmergvocht redelijk gelijk is, maar het geeft nog geen antwoord op de vraag of het middel in staat is om de hersengebieden te bereiken die belangrijk zijn bij de ZvH, zoals het striatum, het target dat PTC hoopt te bereiken.

Behandeling met PTC-518 lijkt goed te worden verdragen

Na het teleurstellende nieuws van de Novartis VIBRANT-HD studie met branaplam, een middel vergelijkbaar met PTC-518 maar waarvan de toediening werd stopgezet vanwege nadelige bijwerkingen, was iedereen erg benieuwd naar de resultaten van de PIVOT-HD-studie in termen van veiligheid.

De gegevens die PTC aan de hand van deze kleine studie toonde, waren bemoedigend; er traden geen ernstige bijwerkingen op die gerelateerd zijn aan de behandeling. Eventuele kleine bijwerkingen, zoals hoofdpijn, werden in dezelfde mate door alle deelnemers ervaren ongeacht of ze  PTC-518 of placebo hadden ontvangen. Dit suggereert dat deze kleine bijwerkingen niet gerelateerd zijn aan het middel zelf.

Een andere maat voor de gezondheid van de hersenen wordt weergegeven door de niveaus van een eiwit genaamd NfL. De hoeveelheid NfL neemt toe wanneer hersenen ziek zijn. Het is duidelijk aangetoond dat bij mensen met de ZvH in de loop van de tijd en naarmate ziekte vordert de NfL-niveaus toenemen.

PTC Therapeutics heeft Nfl-niveaus in het ruggenmergvocht van deelnemers gemeten en nam kleine dalingen waar bij mensen die werden behandeld met PTC-518 in vergelijk met placebo en ongeacht de hoeveelheid van het middel. Dit is goed nieuws omdat andere huntingtine-verlagende onderzoeken pieken of verhoogde niveaus van NfL hebben laten zien. De gegevens kennen echter nog een vrij grote variatie en komen uit een relatief korte studie met een beperkt aantal deelnemers. Het is dus nog niet duidelijk hoe significant deze afname is totdat meer mensen langer worden behandeld.

Wat wordt de volgende stap?

De gegevens gepresenteerd door PTC zijn over het algemeen bemoedigend en tonen aan dat het middel, zoals bedoeld, de huntingtine-niveaus met minimale bijwerkingen verlaagt. Het is belangrijk om op te merken dat de huidige studie erg klein is - de gegevens van in totaal slechts 22 mensen werden in deze specifieke update gemeld. Of de bevindingen in een studie met een groter cohort zullen veranderen, valt nog te bezien. We weten ook nog niet of de waargenomen huntingtine-verlaging zal leiden tot een stopzetting of een vertraging van de symptomen bij mensen met de ZvH. PTC verklaarde dat ze de in deze update gepresenteerde gegevens, zullen gebruiken om bij de FDA te pleiten voor het hervatten van de inschrijving van deelnemers op de Amerikaanse locaties waar deze studie eerder werd gepauzeerd. PTC zal ook de inschrijving op Europese sites voortzetten.