Nieuws

UniQure pauzeert de toediening van hoge dosis AMT-130. Ook Novartis pauzeerde recent de toediening van branaplam

Op 11 augustus jl. besprak een panel van vier specialisten van de Huntington’s Disease Society of America beide besluiten met de Huntingtongemeenschap in Amerika. De specialisten gaven aan hoe de mogelijke voortgang van deze trials eruit ziet. Hieronder volgt een samenvatting van de online bijeenkomst.

Dr. Leora Fox start met het geven van achtergrondinformatie over de twee klinische trials van uniQure en Novartis.

uniQure, de AMT-130 trial

De therapie van uniQure is ontworpen om de hoeveelheid van het schadelijke huntingtine-eiwit in de hersencellen van mensen met de ziekte van Huntington te verlagen. De studie loopt al twee jaar. uniQure plande om 26 mensen de hersenoperatie te laten ondergaan die nodig is voor toediening van het middel AMT-130. Sommigen zouden het medicijn krijgen, anderen een schijnoperatie. De belangrijkste doelen van de studie waren om een veilige dosis te vinden en om te onderzoeken of AMT-130 de hoeveelheid van het huntingtine-eiwit kan verlagen. De studie begon met een subgroep van 10 mensen die de lage dosis van het medicijn toegediend kregen. Toen die operaties na ongeveer een jaar veilig leken te verlopen, begon uniQure met het testen van een hogere dosis. De recente mededelingen van uniQure op 8 augustus 2022 waren alleen gerelateerd aan de groep die de hoge dosis zou ontvangen. Deze groep omvatte 16 mensen waarvan er al 14 een operatie hadden ondergaan. Drie van de 14 mensen, die AMT-130 toegediend hadden kregen, vertoonden ernstige bijwerkingen in de paar weken na hun operatie. Het ging om duizeligheid, hoofdpijn, braken en andere neurologische symptomen. Twee van deze mensen herstelden volledig, een van hen herstelde gedeeltelijk.

De gebeurtenissen werden onmiddellijk gemeld door de artsen die de studie uitvoerden. uniQure werkt samen met een onafhankelijke commissie die bepaalt of er stappen moeten worden ondernomen wanneer de veiligheid van de deelnemers in het geding komt. Ook wordt er intensief samengewerkt met controlerende instanties zoals de FDA en de EMA. Bij zorgwekkende gebeurtenissen kan de onafhankelijke commissie een veiligheidsadvies afgeven. Op basis van de waargenomen bijwerkingen heeft de commissie geadviseerd om toediening met een hogere dosis te pauzeren en voorlopig geen nieuwe operaties met de hoge dosis uit te voeren. uniQure wil eerst beter begrijpen waarom de hogere dosis deze bijwerkingen veroorzaakt. In het vierde kwartaal van 2022 zal uniQure meer informatie delen.

Novartis, de VIBRANT-HD trial

Novartis ontwikkelde een middel, branaplam, dat via de mond kan worden ingenomen. Branaplam is eigenlijk ontwikkeld voor de ziekte genaamd spinale musculaire atrofie (SMA) die dodelijk is bij baby's en jonge kinderen. Novartis kwam erachter dat het ook de hoeveelheid van het schadelijke huntingtine-eiwit verlaagt. Novartis voerde vervolgens enkele veiligheidsstudies uit met gezonde volwassenen en besloot verder te gaan met de zogeheten VIBRANT-HD studie voor volwassenen met de ziekte van Huntington (ZvH). Novartis wilde de inname van twee verschillende doses bij een groep van 75 mensen testen.

Er werd gestart met de lage dosis. De onafhankelijke commissie bestudeerde de resultaten en ontdekte dat sommige deelnemers neurologische bijwerkingen vertoonden, perifere neuropathie genoemd. Hieronder vallen veranderingen in reflexen, gevoelloosheid, tintelingen of pijn in handen en voeten. Niemand had nog de hoge dosis ingenomen. Ook zag de commissie een toename van het eiwit Nfl, een mogelijk teken van stress in de hersenen of het zenuwstelsel. Om deze redenen besloot Novartis de dosering op te schorten. Dit betekent dat er tijdelijk gestopt is met het geven van branaplam of placebo aan deelnemers van deze trial. De onafhankelijke commissie en Novartis zijn vervolgens verder gegaan met het analyseren van de gegevens en zijn in overleg gegaan met de FDA en EMA. Aan de deelnemers is gevraagd om zich regelmatig te laten onderzoeken op de onderzoekslocaties zodat de effecten van branaplam onderzocht kunnen worden en Novartis een besluit kan nemen over de volgende stap. Het kan zijn dat de studie gestopt wordt, maar ook dat ze verder gaan met een lagere dosis of met een andere frequentie. Denk bijvoorbeeld aan Roche die na het stoppen van de toediening met tominersen verder gaat met een nieuwe fase 2 studie met een andere doelgroep.

Hoe gaan beide studies verder?

Dr. Viktor Sung: In beide studies is de dosering opgeschort, maar beide studies zullen mogelijk wel doorgaan. Dat is een belangrijk onderscheid met de studie van Roche waar een nieuwe fase 2 wordt opgestart. Het doel van de uniQure studie was om te bepalen welke dosis de veiligste is. De bijwerkingen zijn alleen gevonden in de groep die de hoge dosis toegediend kreeg. Misschien gaat uniQure door met de lage dosis of met een nog lagere dosis. Het is belangrijk dat de studie nog steeds loopt!

uniQure: Bij uniQure gaat het om een eenmalige dosering. Alle patiënten met een hoge of een lage dosering blijven gevolgd worden en worden er gegevens van hen verzameld. Alle patiënten, die in de eerste ronde de lage dosis of schijnoperatie kregen, krijgen de kans om door te gaan met het onderzoek. Alle deelnemers, die de schijnoperatie hebben ondergaan, kunnen na het eerste jaar alsnog een lage dosis toegediend krijgen. De optie met een hoge dosis wordt op dit moment niet aangeboden.

Novartis: Bij Novartis is de dosering voor alle deelnemers opgeschort, maar het onderzoek zelf wordt niet beëindigd. De stuurgroep had kunnen zeggen dat de bijwerkingen zo zorgwekkend zijn dat ze de hele studie wilden afsluiten, maar dat hebben ze niet geadviseerd. Ze raden alleen aan om de dosering te pauzeren, meer informatie te verzamelen en te onderzoeken of er een veilige weg is om verder te gaan.

Beide onderzoeken zijn goede voorbeelden van wat er vroeg in een proces kan gebeuren. In de uniQure studie werden de bijwerkingen gemeld binnen enkele weken nadat de persoon de chirurgische ingreep had ondergaan en het middel was toegediend. Ook de studie van Novartis was net begonnen met dosering toen de neveneffecten werden opgemerkt. Bijwerkingen moeten op langere termijn bekeken worden. Er moet rekening gehouden worden met veiligheid en werkzaamheid op de langere termijn en dit zijn slechts de eerste stappen.

Het belang van het blijven monitoren van de deelnemers Het is uitermate belangrijk dat deelnemers gevolgd blijven worden omdat alleen die informatie de onderzoekers verder kan helpen bij hun onderzoek.

Wat is de mogelijke impact van dit recente nieuws op deelnemers aan klinische studies?

Dr. Jennifer Simpson: Dit nieuws kan voor deelnemers heel teleurstellend en verdrietig zijn omdat de studie niet heeft gebracht wat we allemaal hoopten. Ook kunnen mensen huiverig worden om deel te nemen aan klinische onderzoeken. Daarom is het heel belangrijk dat u goed op de hoogte bent van mogelijke risico’s en voordelen van een behandeling. Het is belangrijk dat u zich op uw gemak voelt bij deelname aan een onderzoek.

Het beantwoorden van vragen

Vraag: Waarom wordt er bij de uniQure studie niet voor een gemiddelde dosering gekozen?  Gaat het om langdurige neveneffecten? Waarom niet verder gaan op het moment dat de bijwerkingen verdwijnen? Sommige mensen geven de voorkeur aan de bijwerkingen boven symptomen van de ziekte van Huntington. Antwoord: Er is een pauze nodig om antwoorden op deze vragen te vinden. Zijn de bijverschijnselen in evenwicht met het potentiële voordeel van het medicijn en hoeveel medicijn is nodig of mogelijk om het juiste effect te krijgen? Hoe brengen we de voordelen en de bijwerkingen van een mogelijke behandeling in balans met elkaar? De realiteit is dat deze krachtige geneesmiddelen sterke bijwerkingen kunnen hebben. Bedrijven moeten een besluit nemen in overleg met de Huntingtongemeenschap maar ook met instanties zoals de FDA en de EMA zodat deze niet later de toelating van het middel op de markt verhinderen vanwege een verkeerde balans.

Vraag: Waarom zouden mensen nog steeds moeten blijven deelnemen aan klinische studies? Deelnemers kunnen zichzelf in een zeer kwetsbare positie brengen. Antwoord: De meeste deelnemers zullen hopen dat wanneer je een werkend middel krijgt je mogelijk een van de eerste mensen bent waarbij de ziekte stopt of geremd wordt. Wanneer dat niet zo is, dan is de deelnemer nog steeds een ontzettend belangrijk onderdeel van het proces.  De informatie van deelnemers stelt wetenschappers en bedrijven in staat om toegang te krijgen tot waardevolle informatie over de effecten van de behandeling.

Vraag: Welke studies zitten er in de pipeline? Antwoord: Roche staat op het punt om een nieuwe fase 2-studie met tominersen te starten. Ook zijn er bedrijven die andere orale, huntingtine-verlagende medicijnen ontwikkelen, zoals PTC Therapeutics met het middel PTC518. Vaccinex publiceerde recent enkele gegevens over hun SIGNAL-studie met het middel VX15, Annexon start in de VS een fase 2 studie met een middel dat zich richt op een deel van het immuunsysteem van de hersenen. En zo komen er meerdere studies aan.

Afsluitend: Dr. Viktor Sung benadrukt dat er geen andere gemeenschap van wetenschappers, patiënten en families is zoals de ZvH gemeenschap. De betrokkenheid van de industrie is ontzettend hoog. De communicatie tussen alle betrokkenen bij de ziekte van Huntington, van de patiënt tot aan de regulerende autoriteiten, pusht zaken vooruit, zelfs als we berichten horen zoals over Novartis en uniQure. Dr. Sung is vereerd om deel te mogen uitmaken van deze gemeenschap.

Link naar het volledige webinar: https://www.youtube.com/watch?v=3lk4wPWw5Jg&t=92s