Extra nieuws

‘’Mijn toekomst voelt als een langzame verdrinkingsdood, dan kan ik maar beter leren zwemmen’’

Nadat wetenschapper Rob Haselberg erachter was gekomen dat hij het gen van de ziekte van Huntington draagt, nam hij zijn lot in eigen handen. Hij verruilde de universiteit voor een biotechstart-up die een medicijn voor dodelijke zenuwziekten wil ontwikkelen.

Elk jaar verheugt Rob Haselberg zich op de test die moet uitwijzen of het nog goed met hem gaat. Woordenreeksen onthouden, terugtellen van honderd en er dan steeds 7 vanaf halen, naar 93, naar 86 en zo verder. ‘Ik heb er echt plezier in, en ik wil me bewijzen, elke keer wil ik het beter doen dan het jaar ervoor.’ De uitslag krijgt hij nooit te horen, de test is onderdeel van een internationaal onderzoek. Maar als de achteruitgang begint, als de symptomen zich aandienen, dan krijgt hij een telefoontje van de neuroloog.

Haselberg (41) zal ziek worden, dat staat vast, hij weet alleen niet wanneer. Hij draagt het gen van de ziekte van Huntington en dat ene gen zal onherroepelijk leiden tot een ongeneeslijke, erfelijke hersenaandoening. Ergens op zijn vierde chromosoom zit een stukje dna waar een fout in zit. Daardoor wordt een afwijkend eiwit aangemaakt dat zal gaan klonteren en cellen kapot zal maken, vooral in zijn hersenen. Ongecontroleerde spierbewegingen, geheugenverlies, mentale aftakeling, karakterverandering: dat is wat hem te wachten staat. Uiteindelijk zal hij aan de ziekte overlijden.

Hij kijkt er ontspannen bij, de onheilspellende symptomen somt hij bijna achteloos op, alsof de naderende donderwolk hem niet verontrust. Haselberg heeft een manier gevonden om controle te krijgen over de ongrijpbare toekomst, een uitweg die voor hem als scheikundige bijna vanzelf spreekt: hij houdt zich vast aan de wetenschap.

Daarom wilde hij zich onmiddellijk laten testen toen hij dertien jaar geleden hoorde dat zijn moeder, net als zijn oma, gendrager is. Hij naderde de 30 en hij wilde weten hoe zijn toekomst eruit zou zien. Kennis over de ziekte is voor hem een voorwaarde om plezier uit het leven te halen, zegt hij. Dan weet hij immers precies waar hij rekening mee moet houden.

Uitzondering

Daarmee is hij een uitzondering: Nederland telt 1.700 Huntington-gendragers en van de nazaten die risico lopen (zo’n 5 à 6 duizend) laten verreweg de meesten zich niet vroegtijdig onderzoeken. Zij willen helemaal niet weten of er een donderwolk aankomt, ze wachten liever af en merken het vanzelf als het gaat stortregenen. Onwetenheid is voor hen een zegen, hun enige kans op onbezorgdheid. Het risico dat ze het ziekmakende gen hebben geërfd is 50 procent, zolang ze van niets weten, kan het ook meevallen.

Haselberg heeft daar begrip voor, zegt hij, maar zelf kan hij niet leven met onzekerheid als zekerheid voorhanden is: ‘Als wetenschapper heb ik feiten nodig, zodra de kans zich aandient om aan informatie te komen, grijp ik die.’ Met de feiten in zijn hand kan hij in zijn leven de juiste keuzes maken. Hij leeft gezond, omdat hij weet dat het de enige, wetenschappelijk aangetoonde manier is om de ziekte te vertragen. Hij denkt na over de zorg die hij in de toekomst nodig heeft. Hij probeert zich mentaal voor te bereiden op een leven met huntington. En hij besloot, samen met zijn vrouw, om een kind te krijgen via ivf en embryoselectie, om te voorkomen dat hij het huntington-gen zou overdragen.

Die levensinstelling is zo sterk dat hij sinds kort zelfs aan de knoppen van zijn eigen toekomst probeert te draaien. Twee jaar geleden verruilde hij zijn aanstelling als universitair docent scheikunde en farmaceutische wetenschappen aan de VU voor een baan bij het jonge Amsterdamse biotechbedrijf VectorY. Daar werkt hij, met zeventig collega’s, aan de ontwikkeling van medicijnen tegen voortschrijdende, dodelijke zenuwziekten, zoals ALS en huntington.

De overstap was niet meteen beklonken. Zijn werk op de universiteit bood hem ‘een voorspelbare toekomst’, terwijl zijn nieuwe baan volop onzekerheid bracht. Een start-up is afhankelijk van investeerders, toen hij bij het biotechbedrijf begon was er geld voor een jaar. ‘Maar ik dacht: als ik iets wil doen tegen de ziekte, dan moet ik deze stap zetten.’ Het levert hem een bijzondere positie op: een patiënt die aan de tekentafel zit en meedenkt over een medicijn tegen de aandoening die hem zal treffen.

Enthousiast leidt hij rond door de labs van het bedrijf, aan de rand van het Amsterdamse Science Park. Het huntington-onderzoek verkeert er nog in een vroege fase, er wordt gezocht naar een manier om aan het foute, klonterende eiwit een soort vlaggetje te hangen zodat het lichaam dat eiwit herkent en afvoert of afbreekt.

In het vergaderzaaltje dat hij heeft gereserveerd blijft zijn lunch bijna onaangeroerd, zoveel valt er te vertellen. De vragen moeten hem soms moeilijk vallen, toch blijft hij opmerkelijk opgewekt. Later die middag bekent hij dat die houding ook een beschermlaag is. ‘Met vrolijkheid creëer je afstand, het haalt de zwaarte uit een beladen gesprek. Als ik met lotgenoten praat, dan verloopt een gesprek heel anders.’

Over de auteur:
Ellen de Visser is wetenschapsredacteur van de Volkskrant en schrijft over medische ontwikkelingen. Fotografie: Lin Woldendorp

Ben jij dan een andere Rob?

‘Ja, absoluut. Hier, met jou, hanteer ik mijn werkmodus. Afgelopen najaar heb ik op het Europese patiëntencongres verteld wat de ziekte voor mij en mijn familie betekent. Toen heb ik voor een groep van driehonderd mensen zitten huilen op het podium.’

Wat bracht je aan het huilen?

‘De gedachte aan mijn zoontje. Ik heb ervoor kunnen zorgen dat hij het ziekmakende gen niet heeft, maar dat betekent niet dat hij nooit met de ziekte geconfronteerd zal worden. Als er geen geneesmiddel komt, gaat hij zijn vader eraan verliezen. En daar kan ik niets tegen doen. Het is op papier heel mooi, bij hem stopt de overdracht van het gen, maar ik besef dat het lijden bij hem niet ophoudt. Omdat hij mij, zijn vader zal zien lijden. Omdat hij moet meemaken dat zijn oma aan de ziekte overlijdt. Dat kan me intens verdrietig maken.’

Is er enige zekerheid wanneer de ziekte bij jou begint?

‘De ernst en de aanvangsleeftijd van huntington worden deels bepaald door de opbouw van het defecte gen. Het draait erom hoe vaak een drietal bouwstenen achter elkaar liggen. Hoe meer herhalingen, hoe heviger de ziekte zal uitpakken en hoe jonger die begint. Mijn moeder en ik hebben veertig herhalingen, dan is de aanvangsleeftijd halverwege de 50. Maar daar zit een grote foutmarge omheen, het is niet gezegd dat het bij mij net zo zal verlopen als bij mijn moeder.’

Was je erbij toen je moeder de uitslag kreeg?

‘Ja, samen met mijn vader en mijn broer. Ze verloor veel gewicht, het ging niet goed met haar en we wisten niet wat er aan de hand was. Daarom drongen we aan op een test. Haar moeder had immers ook huntington. Ik zie ons daar nog zitten, ze reageerde als een robot waar de stekker uit werd getrokken. De uitslag kwam niet binnen, haar hoofd ging naar beneden, ze zei oké en ze was weg.

‘Dat was dertien jaar geleden. Ik heb geprobeerd om er met haar over te praten maar ze ontkent haar ziekte. Ze is nu 74 en ze wil het er nog altijd niet over hebben. Het is voor mij speculeren wat er speelt. Misschien denkt ze: als ik het er niet over heb, dan bestaat het niet? Misschien voelt ze verdriet over het lot van haar eigen moeder?’

Hoe gaat het met haar?

‘Een paar jaar geleden is ze gedwongen opgenomen. Mijn vader durfde haar niet meer alleen te laten. Hij moest messen verstoppen, kastjes afsluiten, gereedschap verbergen. Ze wilde dingen blijven doen die ze niet meer kon doen en daarbij verwondde ze zichzelf soms. Ze accepteerde ook geen zorg, allemaal onderdeel van het ziekteproces. Via de huisarts is een rechterlijke machtiging aangevraagd, de rechter kwam thuis kijken, een heel meelevende man. Mijn moeder joeg hem bijna meteen het huis uit, maar hij zag snel genoeg dat ze er niet goed aan toe was.

‘Ze zit in een verzorgingshuis. Haar achteruitgang verloopt langzaam maar het gaat natuurlijk slecht. Ze zit in een rolstoel, ze praat moeilijk, ze kan niet meer zelf naar de wc. We weten ook dat ze ’s nachts aan het spoken is. Maar ze kan ook nog genieten, van mijn zoontje, van muziek.’

Weet zij van jouw testuitslag?

‘Na mijn uitslag heb ik het er met mijn vader en broer over gehad. Mijn vader zei dat we haar er veel verdriet mee zouden doen, moesten we haar er wel mee belasten? Ik heb besloten om het niet te vertellen, ik praat nooit met haar over huntington.’

En jouw broer?

‘Ook hij is gendrager, dat biedt vreemd genoeg ook een voordeel. Op patiëntenbijeenkomsten hoor ik dat in veel families overlevingsschuld voorkomt. Gezinsleden die een gunstige testuitslag krijgen voelen zich een buitenstaander. Ze zien familieleden ziek worden, overlijden, terwijl zij gezond blijven. Ze horen blij te zijn maar zijn dat niet. Bij ons speelt dat niet.’

Twee jaar nadat je met jouw moeder in de spreekkamer had gezeten, zat je er zelf. Wat was je eerste reactie toen je de testuitslag hoorde?

‘Het gesprek verliep bizar. Ik zat met mijn vriendin tegenover de klinisch geneticus en de sociaal werker en nog geen twee minuten nadat ze me de uitslag hadden gegeven, zaten ze te ginnegappen over een feestje dat ze hadden. Ik ben onmiddellijk opgestapt.

‘Mijn eerste reactie was woede over hun onprofessionele houding. Daarna was ik vooral druk met het troosten van mijn vriendin die met me mee was. Op de terugweg, in de bus naar het station, hebben we besproken wat de uitslag betekende. Het was geen uitgezaaide kanker, ik zou niet meteen doodgaan. Het was wel een doodvonnis, maar meer een langzame verdrinkingsdood.’

Nou, dat klinkt ook niet aanlokkelijk.

‘Je kunt ook denken: dan kan ik ondertussen leren zwemmen. De eerste periode na de testuitslag was ik vooral bezig om de mensen om mij heen in te lichten en gerust te stellen. Ja, dat was ook een manier om het buiten de deur te houden, voor anderen zorgen en niet over mezelf nadenken. De tranen kwamen pas later, toen ik op de bank zat en opeens dacht: wat wáren dit voor weken?

‘Na anderhalf jaar heb ik besloten om met een psycholoog te gaan praten. Ik was er vooral rationeel mee bezig, ik kon benoemen hoe ik me voelde, maar voelde ik het ook? Het was de eerste keer dat ik uitgebreid over mezelf sprak. Toen drong wel door dat er echt iets aan de hand is in mijn leven.’

Om nog even in de zwemretoriek te blijven: wat zijn voor jou de reddingsboeien?

‘Ik heb een plan in mijn hoofd voor als ik ziek word. Als de eerste ziektesymptomen zich aandienen, zal ik dat plan met mijn vrouw op papier zetten. In Amsterdam is een zorgcentrum met dagopvang voor huntington-patiënten. Daar wil ik een keer gaan kijken. Die zorginstelling is op fietsafstand van ons huis, dat geeft me rust. Ik ken ook een kinderpsycholoog die gespecialiseerd is in huntington. Dat kan van belang zijn als mijn zoontje nog jong is.’

‘Het geeft me ook houvast dat ik jaarlijks word getest. Zodra de ziekte zich openbaart, zal de neuroloog dat merken. Ik hoef niet af te wachten totdat mijn vrouw of anderen in mijn omgeving grote veranderingen in mijn gedrag gaan zien.’

Op welke manier is je baan een boei?

‘Het voelt goed om van heel dichtbij betrokken te zijn bij de zoektocht naar een medicijn. Ik ben aangenomen om mijn vakkennis, maar dat ik huntington-gendrager ben, hielp wel mee. Mijn teamleider vroeg me meteen de eerste week of ik de onderzoeksgroep wilde bijpraten over de ziekte van Huntington en ook mijn eigen verhaal wilde vertellen. Om iedereen duidelijk te maken: dit is voor wie we het doen.

‘Ik zit in het bestuur van de Nederlandse en van de Europese huntington-vereniging en ik regel voor ons bedrijf het contact met de patiënten. We beginnen nu met een onderzoek onder ALS-patiënten en dan is het goed als ze weten wie wij zijn. Ik vertel ze dat ik uit een huntington-familie kom en dat ik gendrager ben. Dat maakt het speelveld meteen gelijkwaardig, ik ben in feite één van hen.’

Je wordt in jouw werk wel steeds met je ziekte geconfronteerd. Is dat niet vervelend?

‘Ik ben druk met wetenschap, met biomarkers, cellijnen en muismodellen, en dat schept afstand. Ik ben niet continu bezig met patiëntenleed, ik denk niet de hele tijd: dit gaat over mij. Het hoofd van onze onderzoeksafdeling heeft er soms meer moeite mee dan ik. Laatst vertelde ze bijvoorbeeld dat de hersenen van huntington-patiënten krimpen en toen excuseerde ze zich meteen bij mij: sorry Rob, dit klinkt hard, zo bedoelde ik het niet. Terwijl ik daar geen moeite mee heb, want dat is wat er gebeurt.’

Heb je hoop dat er een medicijn wordt gevonden waar jij zelf baat bij kan hebben?

‘Er zijn nu ruim vijftig bedrijven die werken aan een medicijn tegen huntington, tien jaar geleden waren dat er nog geen vijf. Ik denk echt dat er iets zal worden gevonden, maar of dat voor mij op tijd komt, weet ik niet. Ik ben realistisch, de ontwikkeling van een geneesmiddel gaat langzaam. De komende tijd wordt spannend, we verwachten de uitkomsten van een aantal beloftevolle onderzoeken.’

Huntington is een lastige ziekte om een medicijn voor te vinden, legt Haselberg uit. Een geneesmiddel werkt pas als het diep in de hersenen kan komen, op de plek waar de aandoening zich manifesteert. Vijf jaar geleden was er voor het eerst hoopvol nieuws, toen een Amerikaanse farmaceut een manier leek te hebben gevonden om dat klonterende huntington-eiwit weg te halen. Maar toen het middel bij patiënten werd getest, bleek het niet te werken. Haselberg lag ’s nachts wakker van teleurstelling.

Je zegt dat je je vasthoudt aan de wetenschap, aan kennis, maar die kennis levert toch ook onmacht op? Je krijgt een dodelijke ziekte waar nog geen medicijn voor is.

‘Het is me lang gelukt om dat gevoel te parkeren, maar dat wordt lastiger naarmate ik ouder word. Af en toe geef ik een lezing aan medisch studenten en in mijn powerpoint laat ik altijd een plaatje zien waarop staat hoelang het, in theorie, nog duurt voordat zich bij mij de eerste ziekteverschijnselen openbaren. Ik zet dan steeds een rode stip bij mijn leeftijd en elk jaar gaat die stip iets omhoog, dichter naar de aanvangsleeftijd toe.

‘Mijn moeder kreeg de eerste fysieke klachten toen ze begin 50 was, zeven jaar eerder had ze al psychologische klachten. Ze raakte wat depressief, trok zich terug en werd verbaal agressief. Shit, dacht ik de laatste keer toen ik die lezing voorbereidde, ik ben nu 41, het komt langzaam dichterbij.’

En dan?

‘Ja, tegelijkertijd kan ik daar zo weinig mee. Ik kan niet in mijn bed blijven liggen. Of nou ja, dat kan wel, maar de uitkomst is hetzelfde. Dan ga ik liever door. ’

Jouw huidige vrouw heb je leren kennen na de testuitslag, wanneer heb je het haar verteld?

‘Tijdens onze tweede date.’

Hoe reageerde ze?

‘Alina accepteerde dat onmiddellijk, misschien ook omdat het voor haar lastig was om te bedenken wat het voor ons leven zou gaan betekenen. Toen ze mijn moeder leerde kennen, ging het best goed met haar. Ze liep achter de rollator, kon nog praten, ze was warm en belangstellend. Dat beeld was niet meteen enorm afschrikwekkend.’

En toen jullie een kinderwens kregen?

‘We wilden niet het risico nemen dat ik het ziekmakende gen op ons kind zou overdragen, die kans is 50 procent, een spontane zwangerschap was voor ons uitgesloten. We hebben gekozen voor ivf waarbij vooraf de embryo’s worden getest en geselecteerd. Van de negen embryo’s hadden er zes het defecte gen en drie niet. Eén van die drie is teruggeplaatst en dat is Alexander geworden. Hij is nu een gezonde peuter. Wij hadden de kans om te zeggen: hier stopt het, een kans die mijn grootouders en mijn ouders niet hebben gehad.’

Is jouw levensinstelling veranderd sinds je weet dat je ziek wordt?

‘Al voordat ik me liet testen, heb ik veel en ver gereisd en heb ik parachutegesprongen. Dus een bucketlist hoef ik niet meer af te werken. Ik ben me er meer van bewust geworden dat het leven niet maakbaar is. Ik verlies mensen om mij heen, lotgenoten die ik ken van de patiëntenvereniging of die ik heb ontmoet op internationale bijeenkomsten. Ik besef dat mij dat ook ooit gaat overkomen. Dat maakt de toekomst tastbaar en confronterend.’

Dan, aan het einde van de middag, komt er op zijn telefoon nieuws binnen dat hem overdondert. Het zijn tussentijdse onderzoeksresultaten over een huntington-medicijn en die resultaten (Haselberg leest het persbericht voor de zekerheid twee keer) zijn ongekend. Het middel blijkt de achteruitgang bij patiënten met 80 procent te vertragen. ‘Dan kun je heel oud worden’, concludeert hij, terwijl hij door de informatie scrolt. De onderzoekers hebben in het bloed van patiënten ook een stofje gemeten dat vrijkomt als hersencellen afsterven. De hoeveelheid van dat stofje daalde, wat erop duidt dat hersencellen worden gered. ‘De combinatie van die twee metingen is heel sterk.’

Altijd voorzichtig zijn, weet hij: het gaat om een vroege onderzoeksfase, een kleine groep patiënten, gegevens die nog niet zijn gecontroleerd, en om een medicijn dat onder narcose in het hoofd moet worden gebracht, via gaatjes die in de schedel zijn geboord. Maar toch, er gebeurt iets. Straks, na het gesprek, gaat hij meteen de onderzoeksdata bestuderen. ‘Het is alsof het zo moet zijn. We hebben precies de goede dag gekozen voor dit interview, hier word ik heel blij van.’

Dit artikel is gebaseerd op https://nl.hdbuzz.net/379, wetenschappelijk nieuws over de ziekte van Huntington geschreven door wetenschappers in toegankelijk taal.

Voor de snelle, geïnteresseerde lezer: De groene en roze headlines geven al een prima beeld!

Hoop versus hype: op zoek naar de waarheid over pridopidine

Onlangs publiceerde Prilenia Therapeutics dat zij aan het Europese Geneesmiddelenbureau, de EMA, een aanvraag tot beoordeling van hun middel pridopidine ter behandeling van de ziekte van Huntington heeft voorgelegd. Na vier negatieve klinische studies met pridopidine voor de ziekte van Huntington, blijft de boodschap van Prilenia positief. Wat is hoop en wat is hype in deze zestien jaar durende zoektocht naar goedkeuring door regelgevende instanties zoals de EMA? En wat betekent het eigenlijk dat pridopidine wordt voorgedragen aan de EMA ter beoordeling van hun resultaten? Immers, aanvragen van bedrijven ter beoordeling van de resultaten van hun middel, is een proces waar elk goedgekeurd medicijn doorheen is gegaan, maar het is ook een proces waar elk afgewezen medicijn doorheen gaat.

Het MermaiHD-onderzoek (2008)

Er is al veel eerder geschreven over het lange en bewogen pad van pridopidine. Het middel is getest in een aantal verschillende klinische onderzoeken, door verschillende bedrijven. In de loop der jaren is ook de toepassing van pridopidine verschoven. Ooit werd gedacht dat het middel nuttig was voor bewegingscontrole bij mensen met Huntington, maar nu wordt het middel getest op het mogelijk vertragen van het ziekteverloop.

In 2008 werd pridopidine, toen nog Huntexil genoemd, getest in een Europese Fase 2-studie genaamd MermaiHD (https://nl.hdbuzz.net/013). Deze studie was gericht op het zichtbaar maken van verbetering in bovengenoemde bewegingscontrole. Hoewel mensen die pridopidine gebruikten, inderdaad lichte verbeteringen vertoonden in de bewegingscontrole, was het effect niet groot genoeg om vast te stellen dat dit door pridopidine werd veroorzaakt. De studie voldeed niet aan de gestelde einddoelen.

De MermaidHD-studie voldeed niet aan de gestelde einddoelen!

Het HART-onderzoek (2008)

Rond dezelfde tijd voerde NeuroSearch ook de HART-studie uit in Amerika (https://nl.hdbuzz.net/118). Ook in deze studie was er geen overtuigende verbetering zichtbaar in vrijwillige bewegingen die verband houden met stijfheid en rigiditeit.

Na de HART-studie werden de gegevens samengevoegd met die van de MermaidHD-studie en leek er wel sprake te zijn van een verbetering van de vrijwillige bewegingen. Echter, zowel de Amerikaanse FDA als de Europese EMA bepaalden dat er een grotere studie nodig was om vast te stellen welk effect pridopidine werkelijk had op bewegingsveranderingen gerelateerd aan de ziekte van Huntington.

Een grotere studie is nodig!

Het PRIDE-HD-onderzoek (2013)

Hierna wisselden de rechten en het eigendom van het middel pridopidine. De nieuwe eigenaren, Teva Pharmaceuticals, testten in 2013, in de zogeheten PRIDE-HD studie, of een hogere dosis pridopidine nodig was om een positief effect op vrijwillige bewegingen te zien (https://nl.hdbuzz.net/227). Een belangrijk doel was om te zien of pridopidine de totale motorscore (TMS) kon verbeteren.

Helaas voldeed pridopidine opnieuw niet aan het primaire doel van de studie en liet de studie geen verbetering zien van de totale motorscore!

Een koerswijziging

Betrokken wetenschappers kwamen met een nieuw model over hoe pridopidine de gezondheid van de hersenen zou kunnen verbeteren (https://nl.hdbuzz.net/307). Nu was het idee dat pridopidine niet alleen de aan Huntington gerelateerde bewegingen beter zou kunnen beheersen, maar mogelijk ook het verloop van de ziekte zou kunnen wijzigen.

Dit zou betekenen dat pridopidine niet alleen de symptomen van de ziekte behandelt, maar ook de ziekte zelf – een enorm verschil.

Nieuw doel voor PRIDE-HD

Met deze nieuwe theorie voegden de onderzoekers halverwege de PRIDE-HD-studie een paar nieuwe einddoelen aan de studie toe. Het primaire einddoel waarbij beweging werd getest, bleef hetzelfde en werd niet gehaald, maar ze voegden ook een tweede test toe – het meten van de TFC, de totale functionele capaciteit. TFC bepaalt hoe goed iemand dagelijks functioneert, bijvoorbeeld door het vaststellen van het vermogen om een baan te behouden, financiën te beheren en huishoudelijke taken uit te voeren. Deze vaardigheden nemen af naarmate de ziekte vordert.

Verbeterde pridopidine de TFC-scores in de PRIDE-HD-studie?

Van de vier geteste doseringen liet alleen de laagste dosis een verbetering zien op de TFC-schaal. De bevindingen waren niet consistent, TFC was geen primair eindpunt van de studie, en er waren niet genoeg gegevens om een ​​definitieve conclusie uit te kunnen trekken.

Voor het middel om een ​​kans te hebben om goedgekeurd te worden, zou opnieuw een andere studie nodig zijn.

Er werden te sterke conclusies getrokken!

Ondanks deze inconsistente bevindingen interpreteerde Teva de resultaten van PRIDE-HD zodanig dat het middel de progressie van de ziekte vertraagde. Dit was een (te) sterke boodschap voor de gegevens die waren gegenereerd.

Bovenstaande conclusie kon niet worden onderbouwd met de resultaten uit deze studie.

Waarom niet?

Het is belangrijk om te begrijpen dat het verbeteren of stabiliseren van de TFC niet noodzakelijkerwijs betekent dat iets de voortgang van de ziekte vertraagt. Bijvoorbeeld, een succesvolle behandeling van depressie bij iemand met Huntington zou die persoon in staat kunnen stellen om weer te gaan werken waardoor de TFC van die persoon met 1 of 2 punten verbetert – maar niet omdat de onderliggende voortgang van de ziekte is vertraagd.

Een medicijn dat het functioneren van mensen met Huntington verbetert, zou fantastisch zijn. En een medicijn dat de progressie van de ziekte vertraagt, zou super fantastisch zijn! Maar er is een duidelijk onderscheid tussen die twee. Verbeteringen in functioneren kunnen niet direct worden geïnterpreteerd als het vertragen van de voortgang van de ziekte – daar is veel steviger bewijs voor nodig. Dit zou bijvoorbeeld moeten blijken uit opnames van MRI-scans of via metingen van biomarkers die ons kunnen vertellen of er door het middel hersencellen gered zijn. Ook kan dit aangetoond worden door het over veel langere periodes zichtbaar maken van verbeteringen in symptomen.

PROOF-HD-onderzoek

Na de PRIDE-HD-studie veranderde pridopidine opnieuw van eigenaar; dit keer werd het Prilenia Therapeutics. Er werd opnieuw een onderzoek gestart om het vermogen van pridopidine te testen om het ziekteverloop van de ziekte van Huntington te wijzigen. Deze nieuwe Fase 3-studie begon in 2020 onder de naam PROOF-HD (https://nl.hdbuzz.net/342).

De primaire uitkomst was TFC; dit primaire resultaat werd niet behaald.

Ook het secundaire eindpunt, een algemene beoordeling van de ernst van ziekte zoals gemeten op de cUHDRS-schaal*, werd niet gehaald.

*De cUHDRS-schaal, de Unified Huntington’s Disease Rating Scale is een scoringslijst die vaststelt hoe licht of ernstig een patiënt is aangedaan op het gebied van motoriek (bewegen), cognitie (denken), gedrag en functioneren.

Bovenstaande negatieve resultaten zijn moeilijk te rijmen met de koppen boven de recente publicaties van Prilenia over de PROOF-HD-studie.

Geneesmiddelinteracties

Eerdere resultaten suggereerden dat er een interactie zou kunnen zijn tussen pridopidine en geneesmiddelen die de dopamineactiviteit in de hersenen verminderen. Onder deze middelen vallen veelgebruikte medicijnen zoals tetrabenazine voor chorea, of ‘neuroleptische’ medicijnen zoals olanzapine en risperidon die worden gebruikt om enkele van de moeilijkste symptomen van Huntington onder controle te houden, zoals agressie, impulsiviteit, paranoia, wanen of suïcidaliteit. Artsen schrijven deze medicijnen niet lichtzinnig voor, en doen dit vaak om het risico te verkleinen dat iemand met Huntington zichzelf of anderen schade berokkent.

Prilenia besloot een aparte analyse te doen van de PROOF-HD-onderzoeksresultaten bij alleen die mensen die geen van deze dopamine-veranderende medicijnen gebruikten. Deze subgroep bestond uit slechts 79 mensen met Huntington in vergelijk met de volledige populatie van 499 mensen met Huntington.

Prilenia meldde dat de subgroep van (slechts) 79 mensen, die geen dopamine-veranderende medicijnen gebruikten, baat had bij de behandeling volgens de cUHDRS-schaal en volgens een maat voor cognitie, maar niet volgens de TFC.

Wat als het waar is dat pridopidine werkt bij mensen die geen neuroleptica gebruiken?

Dat zou goed nieuws zijn, maar om deze bewering te kunnen onderbouwen en de regelgevende instanties hiervan te overtuigen, zou meer klinisch onderzoek nodig zijn. Dat onderzoek zou zich uitsluitend op deze groep moeten richten en voldoende mensen moeten inschrijven om dit op een robuuste manier te testen.

Echter, dat is niet wat Prilenia van plan is.

Prilenia ondersteunt onderzoek naar mogelijk verband tussen gebruik neuroleptica en de voortgang van de ziekte van Huntington

Vooral verontrustend was een zeer recente aankondiging op een niet door experts beoordeelde, maar wel door Prilenia ondersteunde poster. De auteurs van de poster beweerden een (negatief) verband te kunnen aantonen tussen neuroleptische behandeling en de voortgang van Huntington. Zo'n verband is echter zeer moeilijk te bewijzen met de bestaande gegevens en statistieken aangezien neuroleptica over het algemeen worden gegeven aan mensen van wie de Huntingtonsymptomen ernstiger zijn of waarvan de ziekte sneller voortschrijdt.

Echter, wanneer een bedrijf een middel zoals pridopidine ontwikkelt, dat mógelijk beter zou kunnen werken bij mensen die géén neuroleptica gebruiken, en vervolgens onderzoek ondersteunt naar de vraag of neuroleptica slecht zouden kunnen zijn voor mensen met Huntington, dan maken we bij HDBuzz ons zorgen over conclusies die Huntingtonfamilies zouden kunnen trekken.

We maken ons vooral zorgen over mensen die stoppen met medicijnen zoals neuroleptica die hen beschermen tegen schade aan zichzelf of anderen.

Hoop versus hype

Bij HDBuzz maken we ons minder zorgen over de wetenschap rondom pridopidine – in elke studie zijn de resultaten wat ze zijn, en doorgaan met het testen van theorieën op basis van die resultaten is redelijk wanneer het bedrijf denkt dat er een echt effect te vinden is in een bepaalde groep mensen. Dit proces moet worden doorlopen totdat we betere medicijnen vinden voor de ziekte van Huntington.

Echter, wat ons wèl zorgen baart, is de boodschap die wordt uitgedragen over pridopidine, waarbij belangrijke eindpunten die het middel niet heeft bereikt, worden gebagatelliseerd en de nadruk wordt gelegd op minder overtuigende bevindingen in subgroepen of op individuele eindpunten. We maken ons zorgen dat mensen uit Huntingtonfamilies – families zoals de mijne (https://nl.hdbuzz.net/364) – een veel gunstiger indruk van pridopidine krijgen dan gerechtvaardigd is, namelijk dat pridopidine het eerste medicijn is dat de ziekte van Huntington zou vertragen.

Helaas ondersteunt al het bewijs dat er toe nu toe is, die hoop niet.

Hoop dat een medicijn werkt, is nuttig – maar alleen als die hoop op waarheid is gebaseerd.

Dr. Michael Hayden, CEO van Prilenia, zegt over het middel: "Metingen van de werkzaamheid van pridopidine laten consistente voordelen van dit middel zien." Wij bij HDBuzz zijn het er niet mee eens dat de tot nu toe verzamelde gegevens deze interpretatie ondersteunen.

Pridopidine is in meer onderzoek getest dan enig ander middel in het Huntingtonlandschap en is er consequent niet in geslaagd om de voordelen waar te maken die de bedrijven die de onderzoeken uitvoerden, verwachtten. Schijnbare verbeteringen in één aspect van de ziekte, konden niet herhaald worden in later onderzoek.

We willen dat mensen uit Huntingtonfamilies deelnemen aan onderzoek naar geneesmiddelen met een goede kans van slagen. Geneesmiddelen met een sterke wetenschappelijke onderbouwing en solide bewijs om mensen en gezinnen te vragen om tijd en moeite te investeren en mogelijk risico's te nemen.

We hebben het recht om te verwachten dat onderzoeksresultaten duidelijk en begrijpelijk worden gepresenteerd. Onderzoeken die hun doelen niet halen, mogen niet als positief worden gepresenteerd, en bedrijven met gevestigde belangen moeten uiterst voorzichtig zijn met commentaar op hoe artsen en hun patiënten kiezen uit de momenteel beschikbare behandelingsopties.

Een aanvraag geaccepteerd krijgen voor beoordeling door regelgevende instanties

Recentelijk hoorden we nieuws van Prilenia over het voordragen van pridopidine voor beoordeling door de Europese regelgevende agentschap, de EMA. Hun recente persbericht getiteld, “Prilenia’s Pridopidine forHuntington’s Disease Accepted for European Marketing Authorisation Review” valt op door het gebruik van het woord "Accepted (geaccepteerd)” ruim vóór het woord "Review (beoordeling)".

Wat het persbericht feitelijk zegt, is dat Prilenia de papieren heeft opgesteld om de EMA te vragen de resultaten van pridopidine tot nu toe in overweging te nemen; de EMA heeft de indiening van hun aanvraag geaccepteerd.

Dat aanvragen van bedrijven door een regelgevende instantie zoals de EMA in overweging worden genomen, is een proces waar elk goedgekeurd medicijn doorheen is gegaan. Maar het is ook een proces waar elk afgewezen medicijn doorheen gaat. We zijn door een deskundige, die bekend is met de EMA-procedures, ervan op de hoogte gesteld dat deze stap van Prilenia niet zo’n hele grote stap is.

Meestal horen we het niet wanneer bedrijven deze kleine stappen doorlopen. Hierover worden over het algemeen ook geen persberichten uitgegeven. Hoewel het in grote lijnen goed is dat Prilenia ervoor zorgt dat de Huntingtongemeenschap regelmatig updates krijgt over waar ze zich bevinden in de regelgevingsketen, willen we er zeker van zijn dat het nieuws geen onnodige hype veroorzaakt. We zijn meer geïnteresseerd in het zien van volledige, door experts beoordeelde resultaten van de PROOF-HD-studie in een wetenschappelijk tijdschrift.

Wat we nu weten

Pridopidine is getest in verschillende klinische onderzoeken met verschillende primaire eindpunten, die helaas allemaal niet zijn gehaald. Ongeacht de berichten die door Prilenia naar buiten worden gebracht, heeft pridopidine tot dusver negatieve resultaten opgeleverd voor elk belangrijk eindpunt, in elk onderzoek. Punt.

We zijn hier absoluut niet blij mee: we houden van medicijnen die werken, en we houden van onderzoeken die dat bewijzen. We houden zelfs van onderzoeken met negatieve resultaten wanneer deze duidelijk worden gepresenteerd, zonder verdraaiingen. En wanneer er vervolgens een wetenschappelijk onderbouwd pad vooruit geboden wordt, of dat nu het plannen van een ander onderzoek is of het stopzetten ervan.

Het doel voor het beoogde gebruik van pridopidine blijft verschuiven: om bewegingen te beheersen, om het ziekteverloop te wijzigen, om het ziekteverloop te wijzigen voor degenen die geen neuroleptica gebruiken. Het is geweldig dat Prilenia pridopidine blijft bestuderen in het laboratorium! Het is in ieders belang dat onderzoekers mogelijke medicijnen vanuit zoveel mogelijk invalshoeken begrijpen. We moeten er echter voor zorgen dat het beoogde gebruik van een medicijn wordt aangetoond door middel van positieve klinische onderzoeksresultaten.

Een aanvraag is recent ter overweging door Prilenia ingediend bij de EMA. Dit betekent echter nog niet zoveel. Het is nu aan de EMA om te besluiten of de aanvraag al dan niet wordt geaccepteerd voor beoordeling door de EMA.

Op zoek naar de waarheid

Wetenschappers zijn waarheidszoekers. Bij HDBuzz geloven we dat onderzoekers de plicht hebben om wetenschappelijke bevindingen nauwkeurig over te brengen aan de patiëntgemeenschappen die op zoek zijn naar een remedie, naar de waarheid.

Wanneer de hoop dat een medicijn zal werken, verandert in een hype, dan is er iets misgegaan. Resultaten uit klinisch onderzoek zijn, per definitie, niet subjectief. Het rapporteren van deze resultaten zou dan ook niet subjectief moeten en mogen zijn. Objectieve berichtgeving is belangrijk. Zorgen dat de patiëntgemeenschap de volledige en uitgebalanceerde waarheid ontvangt en begrijpt, is belangrijk.

Het team van HDBuzz hoopt oprecht dat pridopidine alles waarmaakt wat Prilenia zegt, en meer! We willen allemaal een medicijn dat een positief verschil maakt voor mensen met Huntington, maar op dit moment zijn er slechts gegevens van 79 mensen om de ontwikkeling van dit middel vooruit te helpen. Naar onze mening is dat niet voldoende voor goedkeuring door de regelgevende instanties – de tijd zal uitwijzen of de regelgevers dezelfde mening hebben of van het tegendeel zijn overtuigd.

Totdat we dat punt bereikt hebben, zal HDBuzz hier de waarheid rapporteren en hoop van hype onderscheiden. Het spijt ons als onze mening teleurstellend is, maar we verontschuldigen ons niet dat we openheid, eerlijkheid en wetenschap centraal stellen in onze berichtgeving.

Voor een Nederlandstalige samenvatting van het volledige HDBuzz-artikel van dr. Sarah Hernandez ga naar https://nl.hdbuzz.net/379.

*Dr. Sarah Hernandez is een van de wetenschappelijke auteurs bij HDBuzz en is directeur onderzoeksprogramma's bij de Hereditary Disease Foundation (HDF). Ze voerde haar postdoctoraal werk uit bij dr. Leslie Thompson aan de Universiteit van Californië, Irvine. Bij de HDF houdt Sarah toezicht op de wetenschappelijke onderzoeksportefeuille van de Foundation door het subsidieprogramma te beheren, op te treden als wetenschappelijk contactpersoon en de wetenschappelijke programmering te coördineren via webinars, workshops en conferenties. Sarah ondersteunt de missie van de HDF gericht op het identificeren van het meest kansrijke onderzoek en het versnellen van behandelingen voor de ziekte van Huntington.

 Aanmelden bij de Nederlandstalige versie van HDBuzz? Ga dan naar: https://nl.hdbuzz.net/follow/email

Psychosociale problematiek bij de ziekte van Huntington: voor iedere doelgroep een aparte brochure!

In 2009 brachten E.L. Vervoort en F.J. van Zuuren, beiden psycholoog, het boek ‘De ziekte van Huntington en verwante erfelijke neuropsychiatrische aandoeningen’ uit. Op basis van Deel 3 van dit handboek over psychosociale problematiek en de ziekte van Huntington, brachten de auteurs op verzoek van de Vereniging van Huntington vijf brochures uit, ieder gericht op een andere doelgroep.

 Met psychosociale problemen worden problemen bedoeld die als gevolg van de ziekte ontstaan op het gebied van het psychisch, sociaal en maatschappelijk functioneren van de Huntingtonpatiënt en de familieleden.

 De vijf genoemde doelgroepen zijn: (1) Partners en mantelzorgers (2) Risicodragers, (3) Gendragers en de grijze uitslag, (4) Niet-gendragers, en (5) Patiënten (de volwassen en juveniele vorm). Een korte beschrijving van iedere brochure vindt u door te klikken op Samenvatting 5 brochures.

 De brochures zijn terug te vinden in de webwinkel van de vereniging. Klik daarvoor op Brochures psychosociale problematiek vijf doelgroepen.

De brochures kunnen gedownload worden of tegen kostprijs besteld.

Vereniging van Huntington zoekt Penningmeester

De vereniging van Huntington streeft naar een samenleving waarin patiënten met de ziekte van Huntington en hun families een hoogwaardige kwaliteit van leven ervaren en de erfelijke hersenaandoening uiteindelijk geremd of zelfs gestopt kan worden. Het bestuur heeft daarin een beleidsvoorbereidende en bepalende taak.

Wil jij impact maken voor mensen met de ziekte van Huntington en hun families? Wij zijn een financieel gezonde en actieve vereniging met meer dan 1000 leden en zoeken een gedreven penningmeester voor ons bestuur.

Als penningmeester bepaal jij samen met het bestuur de financiële koers. De uitvoerende taken? Die worden geregeld door ons professionele team. Jij stemt 3 à 4 keer per jaar af en zorgt voor duidelijke rapportages aan het bestuur. De tijdsinvestering is slechts 5 tot 10 uur per maand.

Zin om een verschil te maken?

Meld je aan: Dit e-mailadres wordt beveiligd tegen spambots. JavaScript dient ingeschakeld te zijn om het te bekijken.

Voor vragen over de functie penningmeester: Dit e-mailadres wordt beveiligd tegen spambots. JavaScript dient ingeschakeld te zijn om het te bekijken.