Nieuws
Studie met branaplam tijdelijk opgeschort
Door dr. Leora Fox Augustus 08, 2022 Bewerkt door dr. Jeff Carroll Vertaald door dr. G.M Donné-Op den Kelder 8 Augustus 2022
De VIBRANT-HD studie startte begin 2022 met een huntingtine-verlagend medicijn, genaamd branaplam, dat via de mond kon worden ingenomen. Echter, op maandag 8 augustus vernamen we dat de dosering tijdelijk is opgeschort op aanbeveling van een onafhankelijke commissie die de gegevens uit de klinische studie in de gaten houdt. Deze beslissing werd genomen omdat er tekenen waren dat sommige van de deelnemers die branaplam gebruikten, last kregen van perifere neuropathie, een aandoening van de perifere zenuwen die kan leiden tot motorische symptomen. Wat is er gebeurd en wat zijn de volgende stappen?
Het ZvH-gen en de zoektocht naar huntingtine-verlaging
De ziekte van Huntington is een dominant erfelijke ziekte, die van generatie op generatie wordt doorgegeven. De ziekte wordt veroorzaakt door een genetische mutatie in het huntingtine-gen op chromosoom nr.4. Deze mutatie resulteert uiteindelijk in de vorming van een extra lang huntingtine-eiwit. Dit eiwit wordt verondersteld schadelijk te zijn voor hersencellen, waardoor ze ziek worden en uiteindelijk verdwijnen. Dit leidt tot de vele verschillende symptomen van de ziekte.
In de afgelopen tien jaar hebben behandelingen zich vooral gericht op huntingtine-verlaging in de hersenen. Tot nu toe zijn de behandelingen, die bij mensen zijn getest, behoorlijk invasief geweest omdat frequente ruggenprikken nodig waren of zelfs een hersenoperatie om het middel in de hersenen te krijgen. Echter, Novartis startte onlangs de zogeheten VIBRANT-HD studie met een huntingtine-verlagend medicijn dat eenmaal per week via de mond kon worden ingenomen.
Branaplam en de belofte van orale huntingtine-verlaging
Het verhaal van branaplam en de VIBRANT-HD studie begon met een andere ziekte, bekend als SMA, Spinale Musculaire Atrofie. SMA is ook een genetisch bepaalde ziekte die bij baby’s en jonge kinderen de aansturing van spieren aantast. Binnen slechts een paar jaar leidt deze ziekte tot overlijden van het patiëntje.
Branaplam staat erom bekend dat het de functie van het eiwit dat betrokken is bij SMA, kan herstellen. Bij toeval ontdekte Novartis dat branaplam ook de huntingtine-productie kan verlagen.
In de zomer van 2021, toen er meer genetische behandelingsopties beschikbaar kwamen voor kinderen met SMA, besloot Novartis om te stoppen met het ontwikkelen van branaplam voor kinderen met SMA en zijn inspanningen te richten op volwassenen met de ziekte van Huntington. Deze beslissing werd ondersteund door gegevens bij proefdieren met ZvH en veiligheidsstudies van branaplam bij gezonde volwassenen. Begin 2022 ontstond er binnen de ZvH-gemeenschap opwinding rondom de mogelijkheid van een orale huntingtine-verlagende behandeling; de Fase 2 VIBRANT-HD studie startte begin 2022.
Het teleurstellende nieuws van deze week
Binnen de VIBRANT-HD studie was gepland om 75 mensen, met vroege symptomen van de ziekte van Huntington, op meer dan 20 locaties over de hele wereld te betrekken. De belangrijkste doelen van de studie waren het testen van de veiligheid en het vermogen van het medicijn om huntingtine, gemeten in ruggenmergvocht, te verlagen. Het plan was om zowel bij hoge als lage doses branaplam, eenmaal per week, gedurende een periode van vier maanden, het huntingtine-niveau in ruggenmergvocht te meten. Sinds begin 2022 was alleen nog het eerste cohort met de studie gestart. Van de ongeveer 25 deelnemers namen ongeveer 20 mensen een lage dosis in en vijf een placebo.
Vandaag hebben we vernomen dat de dosering om veiligheidsredenen is stopgezet. Er waren tekenen dat branaplam giftig zou kunnen zijn voor het zenuwstelsel. Dit werd vastgesteld door een onafhankelijke Data Monitoring Committee (DMC), een groep van deskundigen die toegang heeft tot de gegevens, lang voordat artsen, patiënten of Novartis zelf de resultaten kennen. Binnen de overgrote meerderheid van geneesmiddelenonderzoek is dit een standaardpraktijk om de veiligheid van deelnemers te kunnen blijven garanderen in geval zich problemen voordoen.
De aanbeveling om de dosering in de studie op te schorten was gebaseerd op tekenen dat branaplam mogelijk schade veroorzaakt aan zenuwen buiten de hersenen en het ruggenmerg, bekend als perifere neuropathie. Verschillende onderzoeken wezen erop dat bij sommige patiënten sprake zou kunnen zijn van een toename van zenuwbeschadiging in hun ledematen.
Wat gaat er nu gebeuren?
Op korte termijn zullen alle deelnemers stoppen met de behandeling. Ze zullen wel gevraagd worden om geplande afspraken na te komen, waaronder afname van bloed en ruggenmergvocht en het testen van de gezondheid van de zenuwen. In wezen gaat de studie door maar zonder inname van branaplam of placebo. De deelnemers zullen nauwlettend worden gecontroleerd op andere veiligheidssignalen. Dit is nodig om zoveel mogelijk te kunnen begrijpen van de effecten van branaplam op volwassenen met de ZvH.
De studie zal niet verder gaan met de overige, ingeplande deelnemers. Huidige deelnemers en artsen zullen "geblindeerd" blijven tot het einde van de studie, wat betekent dat ze nog steeds niet weten wie er een medicijn of placebo kreeg.
Wat betekent dit voor branaplam... en het verlagen van huntingtine?
In wezen is deze opschorting een manier om deelnemers tegen een verder potentieel gevaar voor hun zenuwstelsel te beschermen. Het betekent ook dat Novartis een stap terug moet doen, de tijd moet nemen om de gegevens te analyseren, meer van de gegevens te leren, en moet bepalen of het zinvol is om branaplam te blijven testen.
Wanneer het medicijn echt niet veilig is voor mensen met de ziekte van Huntington, dan is doorgaan geen optie. Aan de andere kant, kan ook een lagere of minder frequente dosering gebruikt gaan worden. Ook kan het zijn dat branaplam sommige deelnemers anders heeft beïnvloed dan anderen. Deze laatste mogelijkheid is vergelijkbaar met hoe Roche een nieuwe klinische studie zal uitvoeren met het huntingtine-verlagende medicijn tominersen bij een specifieke groep mensen.
Het is een enorme teleurstelling dat de inname van branaplam veel riskanter is dan verwacht voor volwassenen met de ZvH. Dit is natuurlijk extra zwaar voor degenen die als eersten deelnamen aan VIBRANT-HD. Maar dit nieuws beïnvloedt iedereen in de Huntington-gemeenschap die hoopvol was over het eerste, orale, huntingtine-verlagende medicijn dat bij mensen werd getest.
Geen reden om hoop op huntingtine-verlaging op te geven
Echter, dit nieuws is geen reden om de hoop op huntingtine-verlaging op te geven - zelfs niet bij orale huntingtine-verlaging. Branaplam is oorspronkelijk ontworpen om een andere ziekte te behandelen, en hoewel het huntingtine verlaagt, kunnen er andere redenen zijn waarom het onvoorziene problemen veroorzaakt die bekend staan als 'off-target effecten'.
Op dit moment test PTC Therapeutics de werking van een ander, oraal, huntingtine-verlagend medicijn, genaamd PTC-518. Het bedrijf heeft gegevens gepubliceerd die aangeven dat PTC-518 mogelijk geschikter is dan branaplam. Belangrijk is dat PTC-518 meer in de hersenen aanwezig is dan in de rest van het lichaam. Dit is belangrijk omdat de hersenen het primaire behandelingsdoel zijn. We kijken uit naar een update van PTC nadat ze de branaplam-resultaten bestudeerd hebben. We hopen dat hun studie kan doorgaan nadat experts uitspraken hebben gedaan over de mogelijke veiligheid van de deelnemers.
Vooruit kijken
Naast onderzoek naar deze orale geneesmiddelen, wordt er door vele onderzoekers gewerkt aan andere benaderingen om huntingtine te verlagen. Momenteel wordt klinisch onderzoek uitgevoerd door uniQure en Wave en heeft Roche een volgende studie gepland.
Ook staan er de komende maanden enkele belangrijke conferenties gepland waar ongetwijfeld opwindend nieuws van klinische en preklinische studies van over de hele wereld gedeeld zal worden.
Het lijdt geen twijfel dat dit een moeilijke dag is voor de ZvH-gemeenschap en voor degenen onder ons die hopen dat huntingtine-verlagende medicijnen een effectieve behandeling voor de ziekte van Huntington zijn. Maar, zoals we zo vaak zeggen, wetenschap is cumulatief, en als we het goed doen, kunnen zelfs mislukkingen in de kliniek ons meer leren dan we wisten voordat we aan de studie begonnen.
Dankbaarheid
De hele gemeenschap is de deelnemers aan de VIBRANT-HD studie enorm dankbaar. Hun onbaatzuchtige bijdrage maakt het ontwerp van een volgende studie mogelijk waarin rekening zal worden gehouden met de lessen die zijn geleerd in VIBRANT-HD. Dit zal ons dichter bij de dag brengen waarop er effectieve behandelingen voor de ziekte van Huntington mogelijk zullen zijn.