Nieuws

Hoopvolle ontwikkelingen van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van de ZvH

Tijdens de 2e dag van het CHDI-Congres 2021 belichtten onderzoekers enkele veelbelovende benaderingen.

Repareren van ons afvalsysteem om giftige huntingtine-eiwitklonters kwijt te raken

Peter Hamley van Samsara Therapeutics sprak over kleine moleculen om autofagie te stimuleren, een afvalverwijderingssysteem in cellen. Hersencellen kunnen autofagie inzetten om puin op te ruimen, inclusief giftige ziekteverwekkende eiwitten zoals het mutante huntingtine eiwit. Samsara Therapeutics heeft een screeningsplatform ontwikkeld waarmee zij een paar interessante verbindingen hebben geïdentificeerd die autofagie in cellen en muizen stimuleren. Deze verbindingen lijken beter te presteren dan voorheen bij ziektes zoals Alzheimer. Recente toepassing in ZvH-cellen en ZvH-vliegen toont aan dat de verbindingen ook in deze systemen een beschermende werking hebben. Hamley hoopt in de nabije toekomst hun beste molecuul uit te kunnen selecteren voor verdere studies

Kleine moleculen die mutant huntingtine verlagen

Beth Hoffman van Origami Therapeutics onderzoekt het (verkeerd) vouwen van eiwitten. In het mutante huntingtine eiwit treedt door de extra CAG-herhaling een verkeerde vouwing op. Dit kan de reden zijn waarom het eiwit meer kans heeft om in giftige stukjes gehakt te worden. Origami Therapeutics ontwikkelt kleine moleculen om verwijdering van deze giftige stukjes eiwit te stimuleren of om de vorm van het mutante eiwit zodanig te corrigeren dat deze minder schadelijk wordt. De strategie van Origami is om vast te stellen welke verbindingen het meest nuttig zijn, om daarna precies uit te zoeken hoe deze verbindingen ingrijpen op het huntingtine eiwit.

Het vervangen van zieke steuncellen in ZvH-hersen De strategie van academisch onderzoeker Steve Goldman is om de ZvH te behandelen door de ondersteunende cellen van de hersenen (glia-cellen) te vervangen door gezonde cellen. We hebben het vaak over verlies van neuronen in de ZvH, maar ook andere, ondersteunende, hersencellen worden beïnvloed. Goldman onderzocht of verlies van glia-cellen ook een deel van de symptomen van de ZvH kan verklaren. Onderzoek bij muizen en menselijke cellen bevestigde dit idee. Goldman stelde ook vast dat het implanteren van gezonde glia-cellen in een ZvH-muis de symptomen van de muis enigszins verbetert en dat de muis langer leeft. Op de lange termijn wil het lab gezonde glia-cellen testen in het menselijk brein. Goldman werkt aan de planning van een fase I/II klinische studie. De tijdlijn is vooralsnog onbekend.

Van spinale musculaire atrofie (SMA) tot ZvH-therapieën

Rajeev Sivasankaran van Novartis sprak over branaplam, een medicijn dat oraal kan worden ingenomen om het niveau van het huntingtine eiwit te verlagen. Novartis ontwikkelde branaplam oorspronkelijk om SMA, een andere erfelijke en neurodegeneratieve ziekte, te bestrijden. In geval van de ziekte SMA ontbreekt er een eiwit, in geval van de ZvH wordt er een toxisch eiwit aangemaakt. Bij SMA zorgt branaplam ervoor dat een ander eiwit de functie van het ontbrekende eiwit overneemt. Bij de ZvH zorgt deze verbinding ervoor dat in het mRNA verantwoordelijk voor de productie van het huntingtine eiwit, een sequentie wordt ingebouwd die de aanmaak van het huntingtine eiwit stopt.

De werking van branaplam bij ZvH-muizen is inmiddels aangetoond. Sivasankaran liet zien dat het huntingtine niveau tot 3 weken na toediening daalde en daarna weer toenam. En natuurlijk is branaplam al getest bij kinderen met SMA! In de met branaplam behandelde kinderen daalden de huntingtine niveaus met ongeveer een derde en bleven vervolgens laag. Novartis is in een vergevorderd stadium van het plannen van klinische trials met branaplam voor de Ziekte van Huntington. Sivasankaran gaf aan dat  ‘in de komende weken of ‘in de zomer’ meer details onthuld zullen worden.