Nieuws

Genetische mutaties komen elke dag voor in onze cellen, maar de overgrote meerderheid ervan wordt gerepareerd. Nieuw onderzoek toont aan dat DNA-herstel niet op PAR staat in HD-cellen, waardoor mutaties zich ophopen bij mensen met HD.

Onderzoekers proberen beter te begrijpen wat er in cellen gebeurt bij de ziekte van Huntington (HD). Ze kijken vooral naar hoe het DNA zichzelf repareert en waarom dat bij Huntington vaak niet goed werkt. Die kennis kan helpen om nieuwe medicijnen te ontwikkelen en de ziekte te vertragen. Tamara Maiuri, Carlos Barba Bazan, Rachel J. Harding en Ray Truant deden er onderzoek naar.

Wat is er mis met DNA-reparatie bij HD?

In elke cel in ons lichaam wordt DNA dagelijks een beetje beschadigd. Gelukkig hebben cellen slimme systemen om die schade te herstellen. Eén belangrijk systeem gebruikt een stofje dat PAR heet. Die stof helpt om beschadigingen in het DNA te vinden en te repareren. Maar bij mensen met het HD-gen werkt dit systeem minder goed. Uit onderzoek blijkt dat er minder PAR in hun cellen is dan je zou verwachten. Dat betekent dat schade aan het DNA minder goed wordt gevonden en gerepareerd. Hierdoor kunnen kleine fouten zich opstapelen, wat de ziekte erger kan maken.

Wat is een genetische mutatie?

Een genetische mutatie is een foutje in het DNA. Je kunt het vergelijken met een tikfout in een handleiding. Zo’n foutje kan ervoor zorgen dat een eiwit niet meer goed werkt. Bij HD zit er een fout in het zogenaamde HTT-gen. Die fout zorgt ervoor dat het bijbehorende eiwit, het huntingtine-eiwit, niet goed functioneert. Hoewel de fout in het HTT-gen al vanaf de geboorte aanwezig is, ontstaan er met het ouder worden ook nieuwe DNA-foutjes. Dat gebeurt bij iedereen, maar bij mensen met HD lijken die foutjes sneller op te stapelen. Dat komt waarschijnlijk doordat het systeem dat het DNA moet herstellen niet goed werkt.

Hoe werkt dat DNA-herstel precies?

PAR speelt een belangrijke rol bij DNA-reparatie. Als er schade is, worden er lange ketens van PAR-moleculen gemaakt op de beschadigde plekken. Deze ketens trekken reparatie-eiwitten aan, net zoals een rood golflijntje in een Word-document een spelfout markeert. Die eiwitten gaan dan aan de slag om de schade te herstellen. Maar bij mensen met HD zijn er juist mínder van die PAR-ketens, terwijl er wél meer schade aan het DNA is. Dat betekent dat het systeem overbelast is of niet goed werkt. De reden daarvoor lijkt te liggen bij een verminderd werkend enzym, PARP, dat normaal gesproken die PAR-ketens aanmaakt.

Wat heeft het huntingtine-eiwit hiermee te maken?

Het eiwit dat hoort bij het HTT-gen, het huntingtine-eiwit, helpt normaal gesproken om de productie van PAR-ketens te stimuleren. Het werkt dus mee aan het repareren van DNA. Maar bij mensen met HD is dit eiwit veranderd door de mutatie. Het blijkt dan niet meer goed samen te werken met het PARP-enzym. Daardoor worden er minder PAR-ketens gemaakt en wordt het DNA slechter hersteld.

De onderzoekers zagen bijvoorbeeld dat als ze het enzym PARP blokkeerden, het huntingtine-eiwit zijn weg naar beschadigde delen van het DNA niet meer vond. Dat geeft aan dat er een directe samenwerking is tussen die twee.

Wat betekent dit voor behandelingen?

Dit onderzoek laat zien waarom DNA-reparatie slechter werkt bij mensen met HD, en waarom dat bijdraagt aan het erger worden van de ziekte. Maar het biedt ook hoop. In kankeronderzoek zijn al veel medicijnen ontwikkeld die het enzym PARP kunnen beïnvloeden. Mogelijk kunnen sommige van die medicijnen ook helpen bij HD. Omdat die medicijnen al getest zijn op veiligheid, zou het onderzoek naar nieuwe HD-behandelingen sneller kunnen verlopen. Natuurlijk moet goed worden onderzocht of deze medicijnen ook echt helpen bij mensen met HD, maar dit lijkt een veelbelovende richting.

Bron: DNA-herstel bij de ziekte van Huntington: Niet op niveau? – HDBuzz