Extra nieuws

Dit artikel is gebaseerd op https://nl.hdbuzz.net/379, wetenschappelijk nieuws over de ziekte van Huntington geschreven door wetenschappers in toegankelijk taal.

Voor de snelle, geïnteresseerde lezer: De groene en roze headlines geven al een prima beeld!

Hoop versus hype: op zoek naar de waarheid over pridopidine

Onlangs publiceerde Prilenia Therapeutics dat zij aan het Europese Geneesmiddelenbureau, de EMA, een aanvraag tot beoordeling van hun middel pridopidine ter behandeling van de ziekte van Huntington heeft voorgelegd. Na vier negatieve klinische studies met pridopidine voor de ziekte van Huntington, blijft de boodschap van Prilenia positief. Wat is hoop en wat is hype in deze zestien jaar durende zoektocht naar goedkeuring door regelgevende instanties zoals de EMA? En wat betekent het eigenlijk dat pridopidine wordt voorgedragen aan de EMA ter beoordeling van hun resultaten? Immers, aanvragen van bedrijven ter beoordeling van de resultaten van hun middel, is een proces waar elk goedgekeurd medicijn doorheen is gegaan, maar het is ook een proces waar elk afgewezen medicijn doorheen gaat.

Het MermaiHD-onderzoek (2008)

Er is al veel eerder geschreven over het lange en bewogen pad van pridopidine. Het middel is getest in een aantal verschillende klinische onderzoeken, door verschillende bedrijven. In de loop der jaren is ook de toepassing van pridopidine verschoven. Ooit werd gedacht dat het middel nuttig was voor bewegingscontrole bij mensen met Huntington, maar nu wordt het middel getest op het mogelijk vertragen van het ziekteverloop.

In 2008 werd pridopidine, toen nog Huntexil genoemd, getest in een Europese Fase 2-studie genaamd MermaiHD (https://nl.hdbuzz.net/013). Deze studie was gericht op het zichtbaar maken van verbetering in bovengenoemde bewegingscontrole. Hoewel mensen die pridopidine gebruikten, inderdaad lichte verbeteringen vertoonden in de bewegingscontrole, was het effect niet groot genoeg om vast te stellen dat dit door pridopidine werd veroorzaakt. De studie voldeed niet aan de gestelde einddoelen.

De MermaidHD-studie voldeed niet aan de gestelde einddoelen!

Het HART-onderzoek (2008)

Rond dezelfde tijd voerde NeuroSearch ook de HART-studie uit in Amerika (https://nl.hdbuzz.net/118). Ook in deze studie was er geen overtuigende verbetering zichtbaar in vrijwillige bewegingen die verband houden met stijfheid en rigiditeit.

Na de HART-studie werden de gegevens samengevoegd met die van de MermaidHD-studie en leek er wel sprake te zijn van een verbetering van de vrijwillige bewegingen. Echter, zowel de Amerikaanse FDA als de Europese EMA bepaalden dat er een grotere studie nodig was om vast te stellen welk effect pridopidine werkelijk had op bewegingsveranderingen gerelateerd aan de ziekte van Huntington.

Een grotere studie is nodig!

Het PRIDE-HD-onderzoek (2013)

Hierna wisselden de rechten en het eigendom van het middel pridopidine. De nieuwe eigenaren, Teva Pharmaceuticals, testten in 2013, in de zogeheten PRIDE-HD studie, of een hogere dosis pridopidine nodig was om een positief effect op vrijwillige bewegingen te zien (https://nl.hdbuzz.net/227). Een belangrijk doel was om te zien of pridopidine de totale motorscore (TMS) kon verbeteren.

Helaas voldeed pridopidine opnieuw niet aan het primaire doel van de studie en liet de studie geen verbetering zien van de totale motorscore!

Een koerswijziging

Betrokken wetenschappers kwamen met een nieuw model over hoe pridopidine de gezondheid van de hersenen zou kunnen verbeteren (https://nl.hdbuzz.net/307). Nu was het idee dat pridopidine niet alleen de aan Huntington gerelateerde bewegingen beter zou kunnen beheersen, maar mogelijk ook het verloop van de ziekte zou kunnen wijzigen.

Dit zou betekenen dat pridopidine niet alleen de symptomen van de ziekte behandelt, maar ook de ziekte zelf – een enorm verschil.

Nieuw doel voor PRIDE-HD

Met deze nieuwe theorie voegden de onderzoekers halverwege de PRIDE-HD-studie een paar nieuwe einddoelen aan de studie toe. Het primaire einddoel waarbij beweging werd getest, bleef hetzelfde en werd niet gehaald, maar ze voegden ook een tweede test toe – het meten van de TFC, de totale functionele capaciteit. TFC bepaalt hoe goed iemand dagelijks functioneert, bijvoorbeeld door het vaststellen van het vermogen om een baan te behouden, financiën te beheren en huishoudelijke taken uit te voeren. Deze vaardigheden nemen af naarmate de ziekte vordert.

Verbeterde pridopidine de TFC-scores in de PRIDE-HD-studie?

Van de vier geteste doseringen liet alleen de laagste dosis een verbetering zien op de TFC-schaal. De bevindingen waren niet consistent, TFC was geen primair eindpunt van de studie, en er waren niet genoeg gegevens om een ​​definitieve conclusie uit te kunnen trekken.

Voor het middel om een ​​kans te hebben om goedgekeurd te worden, zou opnieuw een andere studie nodig zijn.

Er werden te sterke conclusies getrokken!

Ondanks deze inconsistente bevindingen interpreteerde Teva de resultaten van PRIDE-HD zodanig dat het middel de progressie van de ziekte vertraagde. Dit was een (te) sterke boodschap voor de gegevens die waren gegenereerd.

Bovenstaande conclusie kon niet worden onderbouwd met de resultaten uit deze studie.

Waarom niet?

Het is belangrijk om te begrijpen dat het verbeteren of stabiliseren van de TFC niet noodzakelijkerwijs betekent dat iets de voortgang van de ziekte vertraagt. Bijvoorbeeld, een succesvolle behandeling van depressie bij iemand met Huntington zou die persoon in staat kunnen stellen om weer te gaan werken waardoor de TFC van die persoon met 1 of 2 punten verbetert – maar niet omdat de onderliggende voortgang van de ziekte is vertraagd.

Een medicijn dat het functioneren van mensen met Huntington verbetert, zou fantastisch zijn. En een medicijn dat de progressie van de ziekte vertraagt, zou super fantastisch zijn! Maar er is een duidelijk onderscheid tussen die twee. Verbeteringen in functioneren kunnen niet direct worden geïnterpreteerd als het vertragen van de voortgang van de ziekte – daar is veel steviger bewijs voor nodig. Dit zou bijvoorbeeld moeten blijken uit opnames van MRI-scans of via metingen van biomarkers die ons kunnen vertellen of er door het middel hersencellen gered zijn. Ook kan dit aangetoond worden door het over veel langere periodes zichtbaar maken van verbeteringen in symptomen.

PROOF-HD-onderzoek

Na de PRIDE-HD-studie veranderde pridopidine opnieuw van eigenaar; dit keer werd het Prilenia Therapeutics. Er werd opnieuw een onderzoek gestart om het vermogen van pridopidine te testen om het ziekteverloop van de ziekte van Huntington te wijzigen. Deze nieuwe Fase 3-studie begon in 2020 onder de naam PROOF-HD (https://nl.hdbuzz.net/342).

De primaire uitkomst was TFC; dit primaire resultaat werd niet behaald.

Ook het secundaire eindpunt, een algemene beoordeling van de ernst van ziekte zoals gemeten op de cUHDRS-schaal*, werd niet gehaald.

*De cUHDRS-schaal, de Unified Huntington’s Disease Rating Scale is een scoringslijst die vaststelt hoe licht of ernstig een patiënt is aangedaan op het gebied van motoriek (bewegen), cognitie (denken), gedrag en functioneren.

Bovenstaande negatieve resultaten zijn moeilijk te rijmen met de koppen boven de recente publicaties van Prilenia over de PROOF-HD-studie.

Geneesmiddelinteracties

Eerdere resultaten suggereerden dat er een interactie zou kunnen zijn tussen pridopidine en geneesmiddelen die de dopamineactiviteit in de hersenen verminderen. Onder deze middelen vallen veelgebruikte medicijnen zoals tetrabenazine voor chorea, of ‘neuroleptische’ medicijnen zoals olanzapine en risperidon die worden gebruikt om enkele van de moeilijkste symptomen van Huntington onder controle te houden, zoals agressie, impulsiviteit, paranoia, wanen of suïcidaliteit. Artsen schrijven deze medicijnen niet lichtzinnig voor, en doen dit vaak om het risico te verkleinen dat iemand met Huntington zichzelf of anderen schade berokkent.

Prilenia besloot een aparte analyse te doen van de PROOF-HD-onderzoeksresultaten bij alleen die mensen die geen van deze dopamine-veranderende medicijnen gebruikten. Deze subgroep bestond uit slechts 79 mensen met Huntington in vergelijk met de volledige populatie van 499 mensen met Huntington.

Prilenia meldde dat de subgroep van (slechts) 79 mensen, die geen dopamine-veranderende medicijnen gebruikten, baat had bij de behandeling volgens de cUHDRS-schaal en volgens een maat voor cognitie, maar niet volgens de TFC.

Wat als het waar is dat pridopidine werkt bij mensen die geen neuroleptica gebruiken?

Dat zou goed nieuws zijn, maar om deze bewering te kunnen onderbouwen en de regelgevende instanties hiervan te overtuigen, zou meer klinisch onderzoek nodig zijn. Dat onderzoek zou zich uitsluitend op deze groep moeten richten en voldoende mensen moeten inschrijven om dit op een robuuste manier te testen.

Echter, dat is niet wat Prilenia van plan is.

Prilenia ondersteunt onderzoek naar mogelijk verband tussen gebruik neuroleptica en de voortgang van de ziekte van Huntington

Vooral verontrustend was een zeer recente aankondiging op een niet door experts beoordeelde, maar wel door Prilenia ondersteunde poster. De auteurs van de poster beweerden een (negatief) verband te kunnen aantonen tussen neuroleptische behandeling en de voortgang van Huntington. Zo'n verband is echter zeer moeilijk te bewijzen met de bestaande gegevens en statistieken aangezien neuroleptica over het algemeen worden gegeven aan mensen van wie de Huntingtonsymptomen ernstiger zijn of waarvan de ziekte sneller voortschrijdt.

Echter, wanneer een bedrijf een middel zoals pridopidine ontwikkelt, dat mógelijk beter zou kunnen werken bij mensen die géén neuroleptica gebruiken, en vervolgens onderzoek ondersteunt naar de vraag of neuroleptica slecht zouden kunnen zijn voor mensen met Huntington, dan maken we bij HDBuzz ons zorgen over conclusies die Huntingtonfamilies zouden kunnen trekken.

We maken ons vooral zorgen over mensen die stoppen met medicijnen zoals neuroleptica die hen beschermen tegen schade aan zichzelf of anderen.

Hoop versus hype

Bij HDBuzz maken we ons minder zorgen over de wetenschap rondom pridopidine – in elke studie zijn de resultaten wat ze zijn, en doorgaan met het testen van theorieën op basis van die resultaten is redelijk wanneer het bedrijf denkt dat er een echt effect te vinden is in een bepaalde groep mensen. Dit proces moet worden doorlopen totdat we betere medicijnen vinden voor de ziekte van Huntington.

Echter, wat ons wèl zorgen baart, is de boodschap die wordt uitgedragen over pridopidine, waarbij belangrijke eindpunten die het middel niet heeft bereikt, worden gebagatelliseerd en de nadruk wordt gelegd op minder overtuigende bevindingen in subgroepen of op individuele eindpunten. We maken ons zorgen dat mensen uit Huntingtonfamilies – families zoals de mijne (https://nl.hdbuzz.net/364) – een veel gunstiger indruk van pridopidine krijgen dan gerechtvaardigd is, namelijk dat pridopidine het eerste medicijn is dat de ziekte van Huntington zou vertragen.

Helaas ondersteunt al het bewijs dat er toe nu toe is, die hoop niet.

Hoop dat een medicijn werkt, is nuttig – maar alleen als die hoop op waarheid is gebaseerd.

Dr. Michael Hayden, CEO van Prilenia, zegt over het middel: "Metingen van de werkzaamheid van pridopidine laten consistente voordelen van dit middel zien." Wij bij HDBuzz zijn het er niet mee eens dat de tot nu toe verzamelde gegevens deze interpretatie ondersteunen.

Pridopidine is in meer onderzoek getest dan enig ander middel in het Huntingtonlandschap en is er consequent niet in geslaagd om de voordelen waar te maken die de bedrijven die de onderzoeken uitvoerden, verwachtten. Schijnbare verbeteringen in één aspect van de ziekte, konden niet herhaald worden in later onderzoek.

We willen dat mensen uit Huntingtonfamilies deelnemen aan onderzoek naar geneesmiddelen met een goede kans van slagen. Geneesmiddelen met een sterke wetenschappelijke onderbouwing en solide bewijs om mensen en gezinnen te vragen om tijd en moeite te investeren en mogelijk risico's te nemen.

We hebben het recht om te verwachten dat onderzoeksresultaten duidelijk en begrijpelijk worden gepresenteerd. Onderzoeken die hun doelen niet halen, mogen niet als positief worden gepresenteerd, en bedrijven met gevestigde belangen moeten uiterst voorzichtig zijn met commentaar op hoe artsen en hun patiënten kiezen uit de momenteel beschikbare behandelingsopties.

Een aanvraag geaccepteerd krijgen voor beoordeling door regelgevende instanties

Recentelijk hoorden we nieuws van Prilenia over het voordragen van pridopidine voor beoordeling door de Europese regelgevende agentschap, de EMA. Hun recente persbericht getiteld, “Prilenia’s Pridopidine forHuntington’s Disease Accepted for European Marketing Authorisation Review” valt op door het gebruik van het woord "Accepted (geaccepteerd)” ruim vóór het woord "Review (beoordeling)".

Wat het persbericht feitelijk zegt, is dat Prilenia de papieren heeft opgesteld om de EMA te vragen de resultaten van pridopidine tot nu toe in overweging te nemen; de EMA heeft de indiening van hun aanvraag geaccepteerd.

Dat aanvragen van bedrijven door een regelgevende instantie zoals de EMA in overweging worden genomen, is een proces waar elk goedgekeurd medicijn doorheen is gegaan. Maar het is ook een proces waar elk afgewezen medicijn doorheen gaat. We zijn door een deskundige, die bekend is met de EMA-procedures, ervan op de hoogte gesteld dat deze stap van Prilenia niet zo’n hele grote stap is.

Meestal horen we het niet wanneer bedrijven deze kleine stappen doorlopen. Hierover worden over het algemeen ook geen persberichten uitgegeven. Hoewel het in grote lijnen goed is dat Prilenia ervoor zorgt dat de Huntingtongemeenschap regelmatig updates krijgt over waar ze zich bevinden in de regelgevingsketen, willen we er zeker van zijn dat het nieuws geen onnodige hype veroorzaakt. We zijn meer geïnteresseerd in het zien van volledige, door experts beoordeelde resultaten van de PROOF-HD-studie in een wetenschappelijk tijdschrift.

Wat we nu weten

Pridopidine is getest in verschillende klinische onderzoeken met verschillende primaire eindpunten, die helaas allemaal niet zijn gehaald. Ongeacht de berichten die door Prilenia naar buiten worden gebracht, heeft pridopidine tot dusver negatieve resultaten opgeleverd voor elk belangrijk eindpunt, in elk onderzoek. Punt.

We zijn hier absoluut niet blij mee: we houden van medicijnen die werken, en we houden van onderzoeken die dat bewijzen. We houden zelfs van onderzoeken met negatieve resultaten wanneer deze duidelijk worden gepresenteerd, zonder verdraaiingen. En wanneer er vervolgens een wetenschappelijk onderbouwd pad vooruit geboden wordt, of dat nu het plannen van een ander onderzoek is of het stopzetten ervan.

Het doel voor het beoogde gebruik van pridopidine blijft verschuiven: om bewegingen te beheersen, om het ziekteverloop te wijzigen, om het ziekteverloop te wijzigen voor degenen die geen neuroleptica gebruiken. Het is geweldig dat Prilenia pridopidine blijft bestuderen in het laboratorium! Het is in ieders belang dat onderzoekers mogelijke medicijnen vanuit zoveel mogelijk invalshoeken begrijpen. We moeten er echter voor zorgen dat het beoogde gebruik van een medicijn wordt aangetoond door middel van positieve klinische onderzoeksresultaten.

Een aanvraag is recent ter overweging door Prilenia ingediend bij de EMA. Dit betekent echter nog niet zoveel. Het is nu aan de EMA om te besluiten of de aanvraag al dan niet wordt geaccepteerd voor beoordeling door de EMA.

Op zoek naar de waarheid

Wetenschappers zijn waarheidszoekers. Bij HDBuzz geloven we dat onderzoekers de plicht hebben om wetenschappelijke bevindingen nauwkeurig over te brengen aan de patiëntgemeenschappen die op zoek zijn naar een remedie, naar de waarheid.

Wanneer de hoop dat een medicijn zal werken, verandert in een hype, dan is er iets misgegaan. Resultaten uit klinisch onderzoek zijn, per definitie, niet subjectief. Het rapporteren van deze resultaten zou dan ook niet subjectief moeten en mogen zijn. Objectieve berichtgeving is belangrijk. Zorgen dat de patiëntgemeenschap de volledige en uitgebalanceerde waarheid ontvangt en begrijpt, is belangrijk.

Het team van HDBuzz hoopt oprecht dat pridopidine alles waarmaakt wat Prilenia zegt, en meer! We willen allemaal een medicijn dat een positief verschil maakt voor mensen met Huntington, maar op dit moment zijn er slechts gegevens van 79 mensen om de ontwikkeling van dit middel vooruit te helpen. Naar onze mening is dat niet voldoende voor goedkeuring door de regelgevende instanties – de tijd zal uitwijzen of de regelgevers dezelfde mening hebben of van het tegendeel zijn overtuigd.

Totdat we dat punt bereikt hebben, zal HDBuzz hier de waarheid rapporteren en hoop van hype onderscheiden. Het spijt ons als onze mening teleurstellend is, maar we verontschuldigen ons niet dat we openheid, eerlijkheid en wetenschap centraal stellen in onze berichtgeving.

Voor een Nederlandstalige samenvatting van het volledige HDBuzz-artikel van dr. Sarah Hernandez ga naar https://nl.hdbuzz.net/379.

*Dr. Sarah Hernandez is een van de wetenschappelijke auteurs bij HDBuzz en is directeur onderzoeksprogramma's bij de Hereditary Disease Foundation (HDF). Ze voerde haar postdoctoraal werk uit bij dr. Leslie Thompson aan de Universiteit van Californië, Irvine. Bij de HDF houdt Sarah toezicht op de wetenschappelijke onderzoeksportefeuille van de Foundation door het subsidieprogramma te beheren, op te treden als wetenschappelijk contactpersoon en de wetenschappelijke programmering te coördineren via webinars, workshops en conferenties. Sarah ondersteunt de missie van de HDF gericht op het identificeren van het meest kansrijke onderzoek en het versnellen van behandelingen voor de ziekte van Huntington.

 Aanmelden bij de Nederlandstalige versie van HDBuzz? Ga dan naar: https://nl.hdbuzz.net/follow/email