11 mei 2006

Publicatie Medisch Contact: Nr. 19 - 12 mei 2006
Auteur: Henk Maassen
Beeld: Pieter ten Hoopen, Moment Agency
Pagina: 772-775

Drie slachtoffers in één gezin door erfelijke ziekte
De Bengtsons kregen het zwaar te verduren. In 2002 overleed Brendon, de oudste zoon van Jim en Michelle Bengtson, veertien jaar oud, in 2005 overleden de jongste zoon Austin en vader Jim - alledrie aan de gevolgen van de ziekte van Huntington. Austin werd 12 jaar, Jim 40 jaar.

Ze wisten dat ook Jims voorouders met de ziekte hadden gevochten. Ze konden weten dat de ziekte van Huntington niet-geslachtsgebonden, dominant overerft. Dus dat elk kind van een zieke ouder 50 procent kans heeft de ziekte te krijgen.

Opluchting
De mogelijkheid bestaat om middels een bloedmonster dragerschap van het Huntington-gen te testen. Gebleken is dat veel dragers van het gen na een aanvankelijke schok de uitslag van die test redelijk goed verdragen en hun leven voortzetten. Bij sommigen schijnt zelfs sprake te zijn van enige opluchting. Toch anticiperen de dragers van het gen slechts in geringe mate op hun toekomstige, zeer slechte perspectief.1 Sommigen besluiten zelfs toch maar tot het krijgen van kinderen, ook al hadden ze voor de test het idee bij een ongunstige uitslag van kinderen af te zien. Gek genoeg vinden niet-gendragers het vaak veel moeilijker hun opluchting te tonen, misschien uit een soort schuldgevoel ten opzichte van hun familieleden: 'Waarom zij wel en ik niet?' Overigens laat slechts een minderheid (ongeveer 25%) van de volwassen risicodragers die weten dat de test bestaat, zich ook daadwerkelijk testen.

In de elfde tot de twaalfde week van de zwangerschap kunnen ouders een vlokkentest laten doen, om te zien of de vrucht drager is van het gen. Bij een ongunstig bericht, kan de zwangerschap worden onderbroken. Nieuw is de mogelijkheid om de pre-implantatietechniek toe te passen bij echtparen waarvan één van beiden drager is van het gen. Dat is, zoals bekend, een belastende techniek waarbij embryo's die het Huntington-gen niet in zich dragen, in de baarmoeder van de moeder worden gebracht. Komt het tot een zwangerschap (kans van ongeveer 20%), dan heeft het kind de ziekte niet.

Basale ganglia
De ziekte van Huntington begint met het disfunctioneren en afsterven van zenuwcellen, vooral in basale ganglia, maar ook elders in de hersenen. De oorzaak is een te grote reeks 'CAG-repeats' in een gen op de korte arm van chromosoom 4. Een CAG-repeat is een drietal nucleotiden dat normaal codeert voor het eiwit huntingtine. Dit eiwit speelt een belangrijk rol in de embryonale ontwikkeling. De overmaat aan repeats wordt in het eiwit vertaald als een verlengde keten van het aminozuur glutamine. Deze huntingtinevariant zal de interactie met andere eiwitten pathologisch beïnvloeden. De genetische afwijking is, zoals dat heet, bij meer dan 40 CAG-repeats 'volledig penetrant': elk individu met het huntington-gen zal altijd ziek worden. Bij 36 tot 39 repeats kan er verminderde penetrantie zijn, dat wil zeggen dat er weliswaar patiënten zijn met dit aantal repeats, maar dat ze ook worden gevonden bij personen die tot op hoge leeftijd geen verschijnselen vertonen.

Chorea
Kenmerkend voor de ziekte zijn ongewilde bewegingen aangeduid als chorea. Volgens R. Roos c.s. zijn patiënten zeker in het begin van hun ziekte in staat onverhoedse bewegingen op vrij elegante, sierlijke wijze te camoufleren.2 'Een ongewild begonnen beweging kan bijvoorbeeld eindigen in het strijken van de hand door het haar of langs de kleding.'

Hun bewegingen worden in de loop van de ziekte almaar trager, de spieren worden stijver en er treden allerlei parkinsonismen op. Ook vermageren patiënten op den duur. Gemiddeld manifesteren de eerste ziekteverschijnselen zich rond het veertigste levensjaar. Na het optreden van de eerste klinische symptomen leven patiënten vaak nog tien tot twintig jaar, maar er is ook een juveniele, snel progressieve vorm van de ziekte: bij 6 procent van de Huntingtonpatiënten treedt de ziekte al op voordat ze twintig jaar zijn. De kinderen van het gezin Bengtson leden aan deze variant. Opmerkelijk is dat de juveniele vorm, zoals ook bij die familie het geval was, vaak (in 75% van de gevallen) langs de vaderlijke lijn overerft. In het laatste stadium van de ziekte overheerst een hypokinetisch beeld: lopen en staan zijn uiteindelijk onmogelijk.

Psychische veranderingen
Het hele gamma van bekende psychiatrische ziekteverschijnselen kan in het verloop van de ziekte voorbijkomen: depressie, angst, paranoia, compulsieve gedachten en handelingen, psychotische stoornissen, hallucinaties, persoonlijkheidsstoornissen, verslaving. De schattingen lopen wat uiteen, maar een kwart tot driekwart van de patiënten zou ermee te maken krijgen. Achteraf blijken psychische veranderingen vaak zelfs de eerste aanwijzingen voor de ziekte te zijn. Plotselinge woede-uitbarstingen bijvoorbeeld of onverklaarbare karakterveranderingen. Sommige patiënten worden feller in hun uitingen, anderen vlakken emotioneel juist af.

Op den duur dementeren de patiënten. Volgens Roos c.s. verliezen Huntingtonpatiënten het aangeleerde vermogen om adequaat te handelen in moeilijke en later ook eenvoudige situaties, kunnen ze hun emoties niet meer de baas en zijn ze niet langer in staat zich sociaal correct te gedragen. Daarbij ontbreekt vaak ziekte-inzicht. Oorzaak van overlijden is meestal een longontsteking. Maar de tweede doodsoorzaak is, zo blijkt uit verschillende studies, zelfmoord. In de totale Huntingtonpopulatie is het zelfmoord­risico tienmaal hoger is dan in de gemiddelde bevolking.

Nieuwe medicatie
In Nederland leven ongeveer 1200 tot 1500 patiënten met de ziekte; het aantal risicodragers bedraagt zes- tot negen­duizend. De incidentie is ongeveer zestig patiënten per jaar. De patiënten zijn niet te behandelen. Bepaalde medicatie kan weliswaar de symptomen onderdrukken - denk daarbij aan antidepressiva, neuroleptica of anti-parkinsonmedicijnen - maar heeft soms ernstige bijwerkingen. Zo kunnen neuroleptica onder andere leiden tot parkinsonismen en de patiënt inactief maken; anti-parkinsonmedicijnen roepen niet zelden psychosen op.

Sinds de ontdekking van het gen in 1993 en de eerste genetisch gemanipuleerde diermodellen wordt naarstig gespeurd naar effectieve medicijnen. Vooral de geneesmiddelen cystamine en cysteamine (Cystagon; toegepast bij de behandeling van nefropathische cystinose, een zeldzame nierziekte) zijn onderwerp van onderzoek. Zo zullen in het meinummer van Journal of Clinical Investigation Franse onderzoekers de resultaten publiceren van onderzoek bij muizen, het wormpje C. elegans en apen met deze middelen. Ze tonen aan dat zowel cystamine als cysteamine de sterfte van neuronen reduceert doordat beide het niveau van het neuronen­beschermend proteïne HSJ1b verhogen. Van dit proteïne is bekend dat het bij Huntingtonpatiënten in een verlaagd gehalte vóórkomt. Beide middelen bevorderen bovendien de afgifte van het eiwit BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Dat is een trofische factor die in de hersenen van Huntingtonpatiënten ook in een veel te laag gehalte voorkomt en die van cruciaal belang is voor de overleving van neuronen. Er gloort dus een sprankje hoop.

Tekst: Henk Maassen
Fotografie: Pieter ten Hoopen, Moment Agency

Bronnen
1. Tibben A, Psychosociale begeleiding bij vastgesteld niet-dragerschap van erfelijke ziekten: noodzaak of luxe? In: Het medisch jaar 2003, Houten: 2003.

2. Roos R c.s. De ziekte van Huntington, Maarssen: 2002. * Borrel-Pagès M c.s., Cystamine and cysteamine increase brain levels of BDNF in Huntington disease via HSJ1b and transglutaminase, Journal of Clinical Investigation, mei 2006 via: www.jci.org. ** Maat-Kievit JA, Losekoot M, Roos RAC. Van gen naar ziekte; het HD-gen en de ziekte van Huntington, Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 2001; 145 (44); 2120-3.