|
De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een verlenging van een stuk van het Huntingtine-gen. Dit stuk bevat een aantal keer achterelkaar het aminozuur glutamine (Q) - bij de meeste mensen tot zo'n 35 glutamines. Zitten er echter meer dan 40 glutamines (polyglutamine) in het Huntingtine-gen, dan kan het eiwit huntingtin niet meer goed gevouwen worden en ontstaan eiwitophopingen. Deze zogenaamde "aggregaten" zijn (één van de) boosdoeners bij de ziekte van Huntington.
Hoe deze opstapelingen van eiwit precies ontstaan is niet helemaal duidelijk. Met een subsidie van het Prinses Beatrix Fonds en de Vereniging van Huntington wordt in het UMC Groningen, onder leiding van dr. Ellen Nollen, dit proces onderzocht. Hierbij maken ze gebruik van kleine wormpjes (C. elegans genaamd) die verlengde polyglutamine-eiwitten hebben (zoals bij de ziekte van Huntington). In deze wormpjes proberen de onderzoekers genen te vinden die aggregatie kunnen versnellen of vertragen - belangrijke informatie om het proces van aggregatie beter te begrijpen.
MOAG-4
De onderzoekers zoeken zowel naar genen die aggregatie versnellen, als genen die aggregatie vertragen. Zo hebben ze al meer dan 200 genen gevonden en één daarvan, Modifier of Aggregation-4 (moag-4) genaamd, bleek een belangrijke ontdekking te zijn. Wanneer dit gen uitgeschakeld is, hebben de wormen 70% minder aggregaten. Ook hebben ze minder last van de schadelijke effecten van de aggregaten. Dit is afgelopen augustus gepubliceerd in het toonaangevende tijdschrift ‘Cell'.
Door biochemische technieken ontdekten de onderzoekers dat afwezigheid van MOAG-4 zorgt voor een andere vouwing van de polyglutamine-eiwitten, waardoor ze niet volledig konden aggregeren. Hiernaast bleek MOAG-4 niet alleen een effect te hebben op polyglutamine-eiwitten, maar ook op alpha-synucleine en amyloid-beta, eiwitten betrokken bij respectievelijk de ziekte van Parkinson en Alzheimer.
Serf1 en Serf2
Het blijkt dat zoogdieren en mensen twee genen hebben die sterke gelijkenis vertonen met moag-4: Serf1 en Serf2. Over deze eiwitten is nog bijna niets bekend. De onderzoekers bekeken het effect op eiwitaggregatie van deze genen in humane gekweekte cellen met mutant Huntingtine, en zagen dat vermindering van Serf1 en Serf2 ook de hoeveelheid aggregatie terugbracht.
Relevantie voor de humane ziekte?
Afwezigheid van MOAG-4/SERF zorgt dus voor minder schadelijke effecten van bepaalde ziekte-eiwitten. De onderzoekers weten nog niet wat aanwezigheid van MOAG-4 dan wél doet. Maar dat het gen zowel in wormen als in mensen bestaat, maakt de ontdekking zeer interessant voor de ziekte van Huntington. Deze ontdekking leidt tot meer begrip van het eiwit-opstapelings-proces en kan in de toekomst de zoektocht naar medicijnen wellicht helpen.
Foto links: onderzoeksgroep o.l.v. dr. Ellen Nollen.
Tekst: E. Teuling, UMC Groningen
De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in Cell, Volume 142, Issue 4, 601-612, 20 Augustus 2010
|
Wetenschap en onderzoek